Сигурност инхибитора протонске пумпе

Објављено у часопису:
"Клиничке перспективе гастроентерологије, хепатологије", 2009, №4, стр. 22-28

Т.Л. Лапина
Клиника за пропедеутику унутрашњих болести, гастроентерологију и хепатологију именована после В.Кх.Василенко Московскаа медицинскаа академиа. И.М.Схецхенова

Сврха прегледа. Пружите податке о могућим интеракцијама лекова и нежељеним ефектима инхибитора протонске пумпе (ППИ).

Најновији подаци о литератури. Спектар нежељених ефеката ИПП је широко заступљен у научној литератури, а према резултатима многих великих студија, по својим карактеристикама се мало разликује од нежељених ефеката блокатора хистаминских рецептора Х2 и плацеба. Најзначајнија интеракција лекова са антагонистима витамина К, бензодиазепинима и фенитоином. Приказана је интеракција на нивоу цитокрома П450 изоензима 2Ц19 са клопидогрелом, због чега је смањен антиагрегантни ефекат. Прихватање ППИ може бити повезано са повећаним ризиком од остеопорозе и пнеумоније стечене у заједници, али механизми и клинички значај ових чињеница захтевају даље истраживање.

Закључак Висока ефикасност ИПП чини ову класу лекова један од најраспрострањенијих. Расположиви подаци о интеракцијама лијекова, засновани на опсежном клиничком искуству и резултатима научних истраживања, омогућавају да се предвиди ризик од штетних ефеката за сваког појединачног пацијента са високим степеном тачности.

Кључне речи: инхибитори протонске пумпе, клопидогрел, остеопороза, пнеумонија.

Инхибитори протонске пумпе (ППИ) треба посматрати као основне лекове у лечењу пацијената са обичним и друштвено значајним обољењима везаним за киселине. ИПП узимају милиони људи. Код болести као што је рефлуксни есопхагитис, Золлингер-Еллисонов синдром, потребно је дуготрајно лечење - месеци, године, а понекад и за живот. С обзиром на велику потребу становништва за ове припреме и њихову често дугу рецепт, сигурносна питања ИПП су од посебног значаја.

ИПП селективност

Фармаколошка основа заштите ИПП-а је обезбеђена селективношћу њихове дистрибуције и акумулације у телу, као и специфичности њихове интеракције са циљним молекулом - Х + -, К + -депендент АТПасе - протонском пумпом паријеталне ћелије жлезда желуца. Што је већа селективност лека, то боље се толерише и узрокује мањи број непожељних реакција. ППИ су углавном дистрибуиране екстрацелуларно и имају мали волумен дистрибуције. Након оралне примене, апсорпција ИПП-а се јавља у танком цреву (дозни облици лекова су ентерични) и улази у крвоток. Дериват бензимидазола се транспортује до места деловања - мукозне мембране желуца, а дифузијом се акумулира у лумену секреторних тубула париеталне ћелије. Тамо се протонира атом азота пиридинског прстена ИПП молекула и прелазак у активни облик, сулфенамид, због чега се може повезати са тиолним групама цистеина у протонској пумпи и блокирати овај ензим. Основна својства ове класе лекова је селективна акумулација у киселој средини секреторних тубула париеталне ћелије. Заразане (протониране) облике супституисаних бензимидазола пенетрирају кроз биолошке мембране гора од неиспуњене, тако да су концентрисане тамо где је пХ испод пК и долази до њихове протонације. У ћелијској ћелији постоје одељци са киселим средством - лизозоми, неуросецретори грануле и ендосоми, где је пХ 4,5-5,0. Са потпуном стимулацијом париеталне ћелије, пХ секреторне тубуле је 0,8. Према томе, за селективну акумулацију, у секреторној тубули пК ИПЦ треба да буде испод 4,5. Концентрација ових лекова у секреторној тубули паријеталне ћелије је 1000 пута већа од њихове концентрације у крви [2, 19].

ППИ и интеракција са лековима

С обзиром на то да се метаболизам инхибитора протонске пумпе јавља у јетри цитохром П450, ови лекови могу утицати на хепатични метаболизам других лекова. У клиничкој пракси, интеракције лекова које укључују супституисане бензимидазоле ретко су неопходне (Табела 1). Међутим, на примјер, препоручљиво је пажљиво пратити пацијенте који истовремено узимају омепразол и фенитоин или варфарин. Могуће је да лансопразол утиче на метаболизам теофилина преко ЦИП1А2 [1].

Табела 1. Интеракције лекова [1]

Инхибитори протонске пумпе

Друга варијанта интеракције лекова је због активног утицаја инхибитора протонске пумпе на интрагастрични пХ: лекови чија се апсорпција може варирати у зависности од пХ-а највероватније су нестабилна у киселој или алкалној средини, слабе базе или слабе киселине или имају пХ-зависну форму лијека.. Повећање апсорпције (за дигоксин, нифедипин, аспирин, мидазолам, диданозин, метадон, ензиме панкреаса), по правилу, нема клиничку важност. Редукована апсорпција је описана за кетоконазол, итраконазол, цефподоксим, еноксацин, индинавир. Постоје извештаји о смањењу клиничке ефикасности кетоконазола и итраконазола када се користи у комбинацији са ИПП.

Процена важности интеракција лијекова за омепразол, лансопразол и пантопразол у прошлости од њиховог појављивања на тржишту (више од 10 година) у практичној здравственој заштити приказана је у Табели. 2. Појединачни клинички значајни случајеви интеракција лијекова за милионе рецепта су званично регистровани [13].

Табела 2. Званична статистика интеракција лекова

Недавно откривена интеракција између ИПП-а и клопидогрела изгледа у основи важна и значајна: постоје озбиљни докази да ИПП смањује антиплателет ефекат клопидогрела, који носи ризик од развоја одговарајућих компликација. Проучава се механизам ове интеракције. Могуће је да омепразол инхибира стварање активног метаболита клопидогрела, који даје сам антиагрегантни ефекат, ова интеракција је могућа на нивоу цитокрома П450 у јетри (ЦИП2Ц19 подјединица).

Код пацијената хоспитализованих за акутни коронарни синдром, ретроспективно (према 2003-2006), исходи су евалуирани за терапију клопидогрелом у комбинацији са ППИ прописаном да спрече нежељене ефекте на слузницу желуца и дуоденума, а без додељивања ППИ. Уз истовремену употребу клопидогрела и ППИ, смрт и поновно хоспитализација за акутни коронарни синдром су се десили у 29,8%, без ППИ - у 20,8%. Коефицијент коефицијената (ОР) био је 1,25 (95% ЦИ 1,11-1,41). Када се анализирају секундарни исходи, већи ризик од поновног хоспитализирања је примећен и код појединаца који су истовремено узимали клопидогрел и ППИ (14,6% у односу на 6,9%, ОР 1,86, 95% ЦИ 1,57-2,20), као и ризик интервенције за реваскуларизацију (15,5% у односу на 11,9%, ОР 1,49, 95% ЦИ 1,30-1,71). Није било повећања ризика од укупног морталитета (19,9% у односу на 16,6%, ОР 0,91, 95% ЦИ 0,80-1,05). Пријем ППИ без клопидогрела није повезан са ризиком смрти или поновном хоспитализацијом (за н = 6450 ОР, 0,98; 95% ЦИ, 0,85-1,13) [9]. Друштво за интервентну кардиологију (СЦАИ) је на својој годишњој конференцији у мају 2009. године објавило саопштење за јавност које је представило резултате друге велике студије (16 690 пацијената који су примили клопидогрел након стентинга) и упозорили на истовремену употребу клопидогрела или тиклодипина и ИПП. Такође пружа податке о повећању учесталости кардиоваскуларних компликација уз коришћење такве комбинације лекова.

Нежељени ефекти ИПП

Сами по себи, ППИ ретко узрокују нежељене ефекте, већ су то нежељени догађаји (пријављени од стране пацијената који учествују у клиничким испитивањима, укључујући оне који успостављају сигурносни профил лијека). Степен до ког се ови нежељени догађаји односе директно на ефекат бензимидазола, не може се увијек процењивати, посебно пошто је учесталост нежељених ефеката често иста као у плацебо групи. Описани нежељени ефекти обично се изразито изражавају и реверзибилни. На делу гастроинтестиналног тракта указују на дијареју, констипацију, бол у стомаку, мучнину, пролазно повећање активности аминотрансфераза; од централног и периферног нервног система - главобоља, вртоглавице, поспаности.

Постоје кожне реакције у облику осипа и / или свраба. За различите ППИ постоје изолована запажања о израженим нежељеним ефектима, нетолеранцији и идиосинкразији.

Доступни су подаци о поређењу безбедности ППИ са претходно распрострањеним антисекретарним лековима - блокаторима Х2 рецептора, чије су фармаколошке карактеристике и карактеристике краткорочне и дуготрајне употребе добро проучаване. Резултати анализе најчешћих (више од 1%) нежељених догађаја у постављању омепразола (н = 2818) и ранитидина (н = 1572) у периоду од 2 до 12 недеља са пептичним улкусом и рефлуксним есопхагитисом приказани су на Сл. 1 [10]. Према В. Цреутзфелдт-у, безбедносни профил омепразола у клиничким студијама током 10 година, који је укључивао 25.000 пацијената, је исти као и код блокатора хистаминских рецептора Х2 [3]. Постоје резултати поређења безбедности различитих ППИ између себе и са плацебом (слика 2) [6]. Закључак ових студија је да је профил фреквенције и нежељених ефеката ових лекова исти као и код плацеба.

Сл. 1. Најчешћи нежељени догађаји са употребом омепразола (н = 2818) и ранитидина (н = 1572) [10]

Сл. 2. Учесталост регистрације нежељених догађаја са краткотрајном употребом омепразола 20 мг (н = 431), лансопразола 30 мг (н = 422) и плацеба (н = 213) [6]

Из студија које анализирају дугорочни третман ИПП-а, обратимо се резултатима Е.Ц. Кликенберг-Кнол и остали: Омепразол у дози од 20-40 мг коришћен је као подстицајни третман за пацијенте са тешком гастроезофагеалном рефлуксном болестом (ГЕРД) [11]. Просјечни период посматрања је 6,5 година, максимум је 11,2 година. Просечна учесталост нежељених догађаја у години лечења био је 0,52%, што је омогућило аутори закључити да сигурност дуготрајне терапије одржавања омепразола код болесника са рефлукс езофагитис са високом ефикасношћу чување ремисији (у просеку од 1 погоршања епизоду А 9.4 иеар фоллов-уп) [11].

Контраиндикације на постављање ИПП-а само је нетолеранција за лекове у овој групи. Прилагођавање дозе ППИ код бубрежне инсуфицијенције није неопходно, неопходан је опрез само у случају значајне поремећене функције јетре.

Нежељени ефекти ППИ као снажни антисекретарни лекови

Питања безбедности у вези са њиховим моћним антисекреторним ефектом заслужују посебну дискусију. Када се користе лекови ове групе, развија се реверзибилна хипергастринемија, због реакције Г-ћелија на повећање интрагастричне пХ вредности. Производња киселине регулисана је механизмом негативне повратне спреге: када се пХ премјести на алкалну страну, активирају се гастринске ћелије и секрецију гастрина, која утјече и на паријеталне ћелије и на ћелије ЕЦО (Ентероцхромаффин). Гастрин и хистамин, произведени од ЕЦЛ ћелија, служе као активни стимуланс за паријеталне ћелије - продужава се производња киселине. Када је ИПП прописан, интрагастрични пХ је под контролом наркоманије, а хипергастринемија одговора је очекивани ефекат.

Шта би могле бити посљедице хипергастринемије са дугорочним рецептом ППИ? У експерименту на пацовима са дуготрајном применом ИПП-а показано је значајно повећање нивоа гастрина и могућност карциноидних тумора из ЕЦЛ ћелија. Штавише, хиперплазија ЕЦЛ ћелија зависи од дозе ИПП и од пола животиња [4, 7]. Затим су изоловане значајне разлике између вероватноће развоја тумора на ЕЦЛ ћелија у експерименту на пацовима и када се примењује ППИ код људи: дифферент подложност оштети мукозу хипергастринемиа желудац (екпериментал хипергастринемиа развија само у току цјеложивотног пријема ИПП) и врсте генетске предиспозиције ЕЦЛ ћелија пацови до хиперплазије [5].

Сумирајући искуство коришћења ИПП код људи током последњих година, треба напоменути да није забележен ни један случај не само појаве карциноида, већ чак и степена карциноида. Терапија са лансопразолом до 4 године, омепразол - до 7 година није била повезана са било којим неопластичним или диспластичним поступком у ендокринима или не-ендокриним ћелијама стомака.

Занимљиви подаци су добијени у Золлингер-Еллисоновом синдрому: након 5 година лијечења високим дозама омепразола (до 360 мг дневно), повећање гастрина је било само због саме болести и није се повећало током терапије [16, 18].

У већ поменутој 11-годишњој студији пацијената са ГЕРД-ом са подстицајном терапијом са омепразолом, испитиван је ниво гастрина. Испоставило се да је код пацијената који су примали ИПП у групи пацијената инфицираних са Х. пилори, просјечна вриједност гастрина у односу на базну линију била је 200%, у групи пацијената без инфекције Х. пилори, 161%. Одвојено, сматрали хипергастринемиа 2 предмета (повећање са почетне вредности повећан 430% и 173% до 6320% и 9650%, респективно) примећена код људи са сенилне атрофије стомачне мукозе телесног омотача, а оба пацијента су Х. пилори-поситиве. Хипергастринемија није имала негативног клиничког или морфолошког значаја [11]. Предложено је да је хипергастринемија повезана са инфекцијом са Х. пилори. Дакле, према Б. Сцхенк ет ал. (1998), код пацијената који примају омепразол и складишти нормогастринемииу, Х. пилори налази се у 14,2% случајева, а када се утврди хипергастринемиа Х. пилори у 75% случајева, у пратњи израженија атрофија гастритис слузокожу желуца фундуса [21 ].

Након тога, бројни аутори објавили су податке о убрзаном развоју атрофије слузнице желуца, посебно у подручју тела, са терапијом одржавања са блокаторима хистаминских рецептора Х2 и ИПП блокаторима [12, 14]. Зашто би ова чињеница упозорила докторе у смислу сигурности терапије? Чињеница је да је атрофични гастритис прецанцерозна болест. У детаљнијој студији односа између атрофичног гастритиса и ИПП-а, испоставило се да ППИ не утичу на морфологију слузнице желуца. Узрок хроничног гастритиса је инфекција Х. пилори. ИПП, који има значајан антисекретни ефекат, повећава пХ у микроокољи бактерија, чинећи их практично неиздрживим. Код монотерапије, ППИ Х. пилори се редистрибуира преко слузнице желуца - од антрата до тела желуца са нижим пХ вредностима.

Да бисмо разјаснили ово питање, планирали смо истраживање 309 ГЕРД пацијената са рандомизираним групама - у контексту одржавања терапије са омепразолом 3 године и након операције фундоплицатион. Испоставило се да нема везе између прогресије атрофичног гастритиса и употребе омепразола. У обе групе прогресија атрофичног гастритиса настављена је нормално у односу на позадину присуства Х. пилори у желуцу [17]. Б.Е. Сцхенк и сар. [22] су истраживале карактеристике гастритиса у ГЕРД-у током 12 месеци током третмана са 40 мг омепразола дневно у три групе болесника: Прва група укључивала је Х. пилори-позитивне пацијенте који су имали терапију ерадикације. Друга група се састојала од Х. пилори-позитивних пацијената који су уместо терапије ерадикације примали плацебо. Трећа група укључивала је пацијенте код којих није откривена инфекција Х. пилори. Док је одржавао Х. пилори, активност инфламације се повећала у телу желуца, смањена у антруму. Уз успјешно искорењивање Х. пилори, активност упале смањена је у телу желуца и антруму. Није било хистолошких промена код пацијената на почетку без инфекције Х. пилори [22].

Једна од "класичних" функција желудачке киселине се сматра бактерицидном. Код прописивања ППИ са снажним антисекреторним ефектима, треба се бојати да ће ова функција бити оштећена. Заиста, међу узроцима синдрома превеликог бактеријског раста у танком цреву се зове и примају ИПП. Ј. Леонард ет ал. спровели су систематски преглед како би се утврдила вредност ППИ за развој инфекција црева. У анализи 2948 случајева колитиса изазваног Цлостридиум диффициле, показало се да антисекретарна терапија заиста служи као фактор ризика. Штавише, пријем ИПП у већој мери повећава ризик од развоја интестиналних инфекција од блокатора Х2 рецептора. Однос квота за псеудомембранозни колитис за ППИ био је 1,96 (95% ЦИ 1,28-3,00), ау анализи 11,280 случајева Салмонелла, Цампилобацтер, итд. То је 3,33 (95% ЦИ 1,84-6, 02). Аутори прегледа упоређују изражену хетерогеност резултата анализираних студија и оправдавају закључак да постоји веза између супресивне терапије киселина и ризика од инфекција црева, што је потребно даље истраживање [15].

Неки процеси апсорпције захтевају стварање нормалне киселине, а поред тога апсорпција зависи од стања бактеријске микрофлоре. Хипотеза могуће малабсорпције је више пута тестирана приликом узимања ИПП. У специјалним студијама није било могуће уверљиво показати малабсорпцију масти или минерала. Неки пацијенти који су већ годинама били на ИПП третману, имају утицај на смањење нивоа витамина Б12. Клинички значај оваквог смањења поставља питања. Тако, у 46 болесника са Золлингер-Еллисон синдрома и 15 са желуца хиперсекреција (басал киселина производе> 15 ммол / сат), лонг узимање лансопразолом (до 18 година на третман), а 10% случајева показују редукцију серум витамин Б12 без знаци хиперхромичне анемије [8].

При коришћењу ИПП-а, међутим, сумњају се на смањење апсорпције калцијума, а тиме и на минералну густину костију. Међутим, постоје спорадични извјештаји да омепразол смањује ресорпцију костију инхибирањем Х + -, К + -АТП остеластака. Да би се проценили ови конфликтни подаци у смислу остеопорозе, извршена је студија контроле случајева која је користила базу података о општој пракси истраживања од 9,4 милиона људи. Додијељене су кохорте - особе старије од 50 година које су узимале ППИ у стандардној дози и нису узимале ППИ. Као случај, одабран је исход - прелом врату фемура. Анализом базе података откривено је 13.556 случајева прелома кука (10.834 код особа које нису примиле ИПП и 2.722 особа које су преузеле ИПП), 135.386 особа је било укључено у контролну групу. ОСХ за фрактуру кука приликом узимања ИПП више од 1 године је био 1,44 (95% ЦИ 1,30-1,59); ОСХ за ИПП у високој дози од 2.65 (95% ЦИ 1.80-3.90). Ризик је варирао у зависности од трајања уноса ИПП-а: ОСХ у случају уноса ИПП 1 година - 1,22; 2 године - 1,41; 3 године - 1,54; 4 године - 1.59. Занимљиво је да је ОР за мушкарце био 1,78, а за жене је био испод 1,36, иако је женски секс био фактор ризика за остеопорозу [25]. Упркос чињеници да је студија П. Вестергаард ет ал. [24] такође је открио повећање ризика од фрактура кука, ова група аутора није била у могућности да идентификује било какву повезаност са дозом или са трајањем администрације ИПП-а. Л.Е. Тарговник и сар. [23] је открио повећање ризика од злома колка тек после 5 година континуираног уноса ИПП-а, и било које друге фрактуре због остеопорозе - тек након 7 година (!) Континуираног уноса ИПП-а. Према овој групи аутора, 4-годишњи (или мање продужени) унос ИПП-а није повезан са остеопорозом и фрактурама, а њихов ризик од прелома приликом узимања ИПП-а упоредив је са ефектом на овај индикатор пушења дувана, ниске телесне масе или прекомерног уноса алкохола.

Стога, разне студије које су показале везу између ИПП и остеопорозе и фрактура костију су у сукобу са овом процјеном ризика. Чини се да је основно утврђивање трајања уноса ИПП-а, с обзиром да је очигледно да промјена у процесу ремоделовања костију и значајно смањење минералне густине кости захтијева врло дуго времена да ови индикатори имају значајан клинички исход.

Такође, коришћењем административне базе УК лекара опште праксе, извршена је студија о учесталости развоја пнеумоније стечене у заједници у зависности од употребе ИПП-а. Откривено је 80.066 случајева упале плућа, у контролну групу је било укључено 799.881 особа. ОР је израчунат на тренутном уносу ИПП, био је 1,02 (95% ЦИ 0,97-1,08, непоуздан). У случају покретања ИПП-а, 2 дана пре појаве пнеумоније, ОСХ је био 6,53 (ЦИ 3,95-10,80), 7 дана - 3,79 (ЦИ 2,66-5,42), 14 дана - 3, 21 (ЦИ 2.46-4.18). Аутори закључују да је почетак ИПП-а у току 30 дана пре болести повезан са случајевима пнеумоније стечене у заједници [20]. Ова истраживачка група (анализа учесталости прелома кукова и развоја пнеумоније стечене у заједници урадили су исти аутори) не претендује да описује механизме или узроке који би могли објаснити идентификовану асоцијацију. У исто време, очигледно, чињеница успостављања везе не значи да је ова веза узрочна.

У закључку треба напоменути да су ППИ једне од најсигурнијих класа лекова. Подаци о нежељеним реакцијама објављени и званично регистровани од стране надлежних органа доступни су лекару који обавља праксу, што у сваком случају омогућава да процене погодности и ризике за сваког пацијента, на основу потребне дозе и трајања терапије. Лични ризик за одређеног пацијента изгледа изузетно мали. Изузетак су, можда, пацијенти који су преписали клопидогрел или дуалну терапију клопидогрелом и аспирином. Требало би признати да комбинација клопидогрела и ППИ (како за превенцију гастропатије тако и за лечење, на пример, ГЕРД) није безбедна, иако информативна база доступна у јуну 2009. године званично не забрањује такву комбинацију лијекова.

Потребан је уравнотежен приступ рецептури ИПП-а, као и било који други лек, нарочито дуго (год.), У дозама вишим од стандардних, узимајући у обзир могућу индивидуалну нетолеранцију према лековима. Истовремено, на примјеру многих хиљада пацијената објективно је доказано да рутинска примјена ППИ-а у склопу терапије ерадикације Х. пилори (14 дана) за лечење улцерација или ерозија, укључујући и оне изазване нестероидним антиинфламаторним лијековима (14-56 дана), као и за лијечење функционалне диспепсије (14-28 дана), па чак и за курс (28-56 дана) и одржавање третмана ГЕРД (6-12 месеци и више), не задовољава само захтеве ефикасности, већ и сигурности.

Нежељени ефекти инхибитора протонске пумпе

Милиони људи уносе дневне инхибиторе протонске пумпе: популарни блокатори рецептора Х2. Препоручују се за згрушавање и многе друге пробавне проблеме. Такође су познати под именом заштита стомака. Међутим, блокатори киселине нису далеко безопасни. Списак њихових нежељених ефеката дана. Недавно је истражен повећани ризик од смрти (јула 2017).

Инхибитори протонске пумпе могу потпуно зауставити стварање желудачке киселине

Блокатори протона пумпе се прописују врло често. У почетку, нарочито у случају озбиљних проблема гастроинтестиналних органа, као што је крварење желуца, рефлуксна болест или једњак, у међувремену, скоро свака особа има проблеме са стомаку.

Поред тога, они који узимају дугорочне штетне лекове, као што су неки антибиотици или НСРИ (на примјер, за реуматизам) - било да је особа, пас или мачка - прописују блокаде киселина.

Блокери киселине се продају без рецепта, што повећава њихову популарност још више. Многи људи су већ прибегли најризичнијим лековима, ако пате од згрушавања.

Блокатори протона пумпе - То су агенси са активним супстанцама омепразолом, фамотидином, пантопразолом, есомепразолом итд. Ако су средства написана на крају - "прасол", то је БПП.

За разлику од антацида (на примјер, Ренние), који "само неутралише" већ формирану киселост желуца, ППИ у ћелијама слузокоже стомака директно смањује производњу желудачне киселине. Они се не понашају овако одмах након што га узму, али тек после неког времена. Често ППИ не смањује стварање киселине у стомаку, већ у потпуности блокира.

Ко зна за важност желудачке киселине за људско здравље, барем сада сумња у које су озбиљне последице блокатори киселине могли имати.

Инхибитори протонске пумпе: већи ризик од смрти и других нежељених ефеката

Блокатори протонске пумпе у развијеним земљама свијета међу првих 5 најчешће прописаних и узиманих лијекова. Само у САД, Некиум се прописује 15 милиона пута месечно (!).

Њихови различити нежељени ефекти су познати, поготово ако вас узимају на дужи рок. Укључено је тешко оштећење бубрега, као и повећан ризик од фрактуре кости и евентуално деменције. Посебно су уобичајени следећи нежељени ефекти:

  • Блокатори протона пумпе могу изазвати гастроинтестинални неугодност: бол у стомаку, надимост, мучнина, дијареја итд.
  • Блокатори протона пумпе доприносе развоју алергија на храну.
  • Блокатори протона пумпе могу узроковати недостатак витамина Б12 и озбиљне посљедице.
  • Блокатори протона пумпе могу довести до ресорпције повреде, што значи да се минерали и трагови не могу у потпуности уклонити из црева. Сходно томе, може се претворити у хронични нутритивни недостатак, као што су недостатак калцијума, магнезијума, гвожђа и цинка.
  • Питање калцијума, магнезијума и цинка тренутно повећава дефицит, а тиме и ризик од прелома костију у старијим годинама.
  • Након неколико недеља узимања БПП-а, број јетре може се погоршати.
  • Ризик од хроничне болести бубрега се повећава ако се узме дугорочни БПП. Обе киселине (као инхибитори протонске пумпе и антагонисти хистаминских рецептора) могу ојачати камене бубрега или друге хроничне болести бубрега.
  • Ризик од инфекције се повећава у присуству БПП-а, тј. Ризика од пнеумоније, инфекција салмонеле итд.
  • Блокатори протонске пумпе доприносе репродукцији Хелицобацтер пилори, упале гастричне слузнице, чир на желуцу и биће одговорни.
  • Узимање опекотине мајке током трудноће, блокатор киселине, може бити ризик од алергије на дијете, смањити његов имунитет, а такођер утиче на његов ризик од даље астме, како су најавили истраживачи на Универзитету у Единбургу у јануару 2017. године. Открили су да је деца чија су мајке узимале блокатор киселине током трудноће биле много вјероватније да имају астму након своје дјеце

Дакле, у сваком случају, најбоље је да особа уопште не узима киселе блокове и проблем се може решити на други начин, посебно зато што су оба лијека - антагонисти БПП-а, као и рецептори хистамина до сада били сматрани безбедним лекаром током трудноће.

Нова студија Медицинског факултета Универзитета у Вашингтону показује да је дугорочна употреба ППИ повезан са повећаним ризиком од смрти. 3. јула 2017. резултати су објављени у специјализованом часопису.

Х2 блокатори рецептора: ризик од прераног пораста смртности за 50 процената

Заинтересовани истраживачи су проучавали податке од 275.000 корисника ППИ, као и од 75.000 људи који су узели ове лекове како би смањили желудачну киселост.

Сви подаци које смо окренули и окренули, видели смо исту ствар, односно повећан ризик од смрти код људи који су узимали ППИ ", аутор студије је др. Зиад Ал-Али, доктор и помоћник професора медицине.
пацијенти који су користили антагонисте хистаминских рецептора у трајању од једне до двије године показали су се 50% више вјеројатно да ће умрети у наредних пет година. "

Што дуже особа узима лекове блокатора Х2 рецептора хистамина, јачи су нежељени ефекти.

Професор Ал-Али предлаже да сви многи различити нежељени ефекти из ППИ-а у целини резултирају тиме што су корисници ослабљени и стога умиру рано.

Истраживачки тим је такође истакао да су они пацијенти који су узимали ППИ, али уопште нису имали стомачне проблеме (користи се као "одбрана желуца"), ризик од смрти повећан је за још 24 посто.

Ризик од превремене смрти од ППИ је порастао, штавише, дуже је особа узела лекове.

Лекари преписују лекове блокатора х2-рецептора хистамина изнова и изнова - упркос чињеници да пацијент треба престати узимати их дуго

Многи људи вјерују да је ППИ изузетно безопасан, једноставно зато што се може брзо купити свуда у апотеци. Обично, ППИ не треба узимати више од две до осам седмица. Али многи људи их не напуштају јер лекар вас не упозорава да морате престати да узимате лек на време. Да, често се лекари ППИ прописују по вољи опет и опет.

Х2 блокатори рецептора - Као и навика

Сада је проблематично да блокатори Х2 рецептора - ако се навикнете на њих, за неколико недеља их није лако решити. Чим особа престане узимати ППИ, згага се често враћа јачим него икада. Чак и ако се опекотина никад није десила (на примјер, ако сте узимали само ове лекове као "одбрану желуца" поред друге терапије).

Про-Гастро

Болести дигестивног система... Рецимо све што желите да знате о њима.

Инхибитори протонске пумпе: лекови, карактеристике употребе

Инхибитори протонске пумпе (иначе - инхибитори протонске пумпе, ИПП) - група лекова који смањују производњу хлороводоничне киселине стомачним ћелијама. Данас се 5 представника ове класе широко користе: омепразол, пантопразол, есомепразол, лансопразол, рабепразол.

Научићете о могућим нежељеним ефектима ових лекова, индикацијама и контраиндикацијама на њихову употребу, о могућим нежељеним ефектима ових лекова из нашег чланка.

Механизам дјеловања, ефекти ИПП-а

Инхибитори протонске пумпе су иницијално пролекови, то јест, немају лековита својства. Али, уласком у људски дигестивни тракт, узимају протоном водоника и претварају се у активни облик лека. Затим се везују за ензиме паријеталних ћелија стомака, што омета производњу хлороводоничне киселине. Отприлике за 18 сати (иу неким случајевима и касније) овај ензим поново синтетизује, а секреција хлороводоничне киселине се обнавља у истој запремини.

Молекули различитих представника ИПП-а се активирају у људском дигестивном тракту са различитим брзинама. Тако се рабепразол активира брже од других, а пантопразол се активира најдуже (у року од 4,6 минута при пХ 1,2).

Прихватање просјечне терапеутске дозе било које од ИПП-а омогућава сузбијање продукције хлороводоничне киселине желудачке киселине за више од 80% (неки чланови групе су чак 98%) и одржавање овог нивоа 18 сати или дуже.

Неки појединцеви који користе инхибиторе протонске пумпе забележују епизоде ​​такозваног "ноћног продора у киселину" - смањење пХ желуца мање од 4 после 23:00 часова трајања око 60 минута или дуже. Ово стање се може развити на позадини узимања било ког од ИПП-ова, не утиче на брзину зарастања чирева желуца и дуоденала, али може бити манифестација пацијентовог недостатка осјетљивости на лек.

Осим главног (смањења киселости желудачног сокова) ефекта, инхибитори протонске пумпе повећавају ефикасност антибиотика који се користе за лијечење пептичног улкуса, имају директан ефекат на Х. пилори, инхибирају његову физичку активност и сузбијају производњу уреазе, неопходну за преживљавање овог микроорганизма.

Како се ИПП понашају у телу

Ако инхибитор протонске пумпе директно улази у киселу средину стомака, активира се превремено и уништава. Због тога је главни облик дозирања ових лекова - капсуле, превучене, отпорне на ефекте желудачног сока. Таква шкољка је уништена у танком цреву, што даје жељени ефекат лека.

Компаративна карактеристика понашања у телу различитих представника инхибитора протонске пумпе приказана је у табеларном облику.

Индикације и контраиндикације за употребу

  • чир на желуцу и чир дуоденала у акутној фази, нарочито улкусима који су отпорни на терапију блокаторима Х2-хистамина;
  • Подржавајућа терапија болести пептичких улкуса (да би се спречио релапсе);
  • Нцеридни стероиди повезани са честицама;
  • Золлингер-Еллисонов синдром;
  • ГЕРД;
  • функционална диспепсија.

Контраиндикације на унос ових лекова су повећана осетљивост пацијента на њихове компоненте и деца до 14 година. Код трудница, ППИ се користе према строгим индикацијама (категорија дјеловања на фетусу је Б), препоручује се да мајке дојиља престане дојење током периода лечења.

Нежељени ефекти

Неки пацијенти који примају терапију са инхибиторима протонске пумпе забележили су појаву нежељених ефеката. Уз кратке курсеве лечења може доћи:

  • нервни систем: главобоља, вртоглавица, умор (код 1-3 пацијента од 100);
  • поремећаји столице (дијареја у 2%, констипација код 1% пацијената);
  • кожни осип, бронхоспазам и друге реакције алергијске природе - мање често у 1% случајева;
  • оштећење слуха и вида (изузетно ретко, само уз инфузију омепразола).

Уз продужени третман са омепразолом у високим дозама (на пример, са Золлингер-Еллисоновим синдромом), ниво гастрина се повећава у крви пацијената, а развој (хиперплазија) ендокриних ћелија може се развити. Оба ова стања су реверзибилна - све се нормализује након укидања АПИ-ја.

Дуготрајна употреба чак и великих доза лекова у овој групи није повезана са ризиком од онкопатологије органа дигестивног тракта. Инхибитори протонске пумпе су сигурни и, по правилу, добро подносе болесници.

Интеракције

ИПП доводи до повећања пХ у желуцу, што смањује апсорпцију антигљивичног лека кетоконазол и, супротно, побољшава апсорпцију дигоксина срчаног гликозида. То значи да када се користи истовремено са ИПП првог, његов ефекат ће се у одређеној мери смањити, а други, напротив, бити ефикаснији.

Представници

Као што је већ поменуто, данас стручњаци користе у својој пракси 5 представника класе ИПП. Али ово су само активне супстанце 5, а свака од њих има најмање 5 трговинских имена (произведених од стране различитих фармацеутских компанија).

  • Омепразол се може наћи под именом Омез, Ултоп, Лосек, Гастрозол, Улкозол, Омиток, Омизак и тако даље.
  • Трговачка имена Лансопразола су "Лантсид", "Ланзап", "Акриланс", "Лансофед", "Епицурус" и други.
  • Рабепразол је познат и као "Париет", "Зулбекс", "Рабелок", "Разо", "Берета" и други.
  • Пантопразол се можда крије иза имена "Нолпаз", "Контролок", "Плореф", "Уллтер", "Панум" и тако даље.
  • Трговачке називе Есомепразоле - "Некиум", "Еманера", "Нео-сект" и други.

Цене за исти лек међу различитим фармацеутским компанијама могу значајно да варирају, али то не значи да ће јефтинији ИПП бити неефикасан. Лекар који прописује инхибитор протонске пумпе за вас сигурно може оправдати свој избор (вероватно већ је наишао на овај лек и увјерен је да је то врло ефикасно). Можете одмах разјаснити с њим име лијека за замјену, у случају да прописани лек није доступан у апотеци.

Закључак

Инхибитори протонске пумпе су лекови чији је главни ефекат инхибиција производње хлороводоничне киселине, односно смањење киселости желудачног сока. Ови лекови се обично користе за кратке курсеве, али за неке болести (на пример, са Золлингер-Еллисоновим синдромом), пацијенти су присиљени да их узимају дуго - 2 године или више. Они су ефикасни, сигурни и добро подносе велику већину пацијената.

Први канал, програм "Живети здраво" са Елена Малисхева, питање "Инхибитори протонске пумпе: шта питати доктора":

Ианг И.-Кс., Метз Д.Ц. Сигурност лијечења инхибиторима протонске пумпе // Клиничка гастроентерологија и хепатологија. Русско издање. - 2010. - В. 3. - № 6. - П. 342-353.

Сигурност лијечења са инхибиторима протонске пумпе

ИУ-КСИАО ИАНГ, а, б ДАВИД С. МЕТЗ б

Центар за клиничку епидемиологију и биостатистику; б Одсек за гастроентерологију, Медицински факултет Универзитета у Пенсилванији, Филаделфија, Пенсилванија

Разговор са ауторком доступан је на: ввв.гастро.орг/гастроподцаст

Инхибитори Х +, К + -АТПазе или инхибитори протонске пумпе (ППИ), широко се користе за лечење болести повезаних са штетним ефектима хлороводоничне киселине у желуцу сокова, и генерално се сматрају ефикасним и безбедним. Међутим, као и сви други лекови, они немају нежељене ефекте. Нежељени догађаји са краткорочном и дугорочном употребом ИПП-а су проучавани у многим студијама. Ми смо анализирали механизам деловања ИПП-а, обраћајући посебну пажњу на најновије од њих, јер због њихове веће активности и трајања деловања повећава се ризик од нежељених ефеката. Ми смо резимирали податке о нежељеним догађајима у лечењу ППИ и израдили препоруке за њихову превенцију. Кључне речи: антисекретарна терапија, безбедност, нежељени ефекти.

Х +, К + -АТПазе инхибитори или инхибитори протонске пумпе (ППИс), коришћени су у Сједињеним Државама за сузбијање секреције хлороводоничне киселине од средине осамдесетих. 1.2 ППИ су генерално безбедни и делотворни и веома се примјењују (продаја премашује 10 милијарди УСД годишње 1.3). У већини болести које захтевају продужено супресију желудачног секрета, они су у суштини заменили Х2-блокатори због очигледних предности. 2.4 Међутим, као и други лекови, ППИ нису без нежељених ефеката. 1,5,6 Код прописивања лечења, лекар мора да процени очекиване користи и могући ризик. 1,2,4,5 Пуно истраживања посвећено је нежељеним ефектима ИПП-а (слика 1). Већина ових ефеката је директна последица супресије лучења хлороводоничне киселине код париеталних ћелија (хипохлорхидрија, рефлексна хипергастринемија), међутим, описани су и идиосинкразијски случајеви, метаболичке интеракције са цитокромом П 450, имуносупресија и други нежељени појави. 1,2,4,7 Значај нежељених ефеката ИПП-а је узрокован не само учесталом употребом ових средстава, већ и чињеницом да су се појавили нови лекови са дужим трајањем деловања и већом хипосекреторном активношћу (стереоизомери и лекови са повећаним полуживотом [Т1/2]). 8-16

Сл. 1. Публикације о нежељеним ефектима ППИ, пуштене након појављивања омепразола

* Број чланака израчунат је резултатима претраге у бази података ПубМед и проверама усаглашености. За претрагу су коришћени следећи термини: "инхибитор протонске пумпе" ИЛИ "пантопразол" ИЛ "лансопразол" ИЛИ "омепразол" ИЛИ "есомепразол" ИЛИ "рабепразол" или енглески (ланг).

У чланку разматрамо механизам деловања ИПП-а, карактеристике најновијих лекова ове класе и најновије податке о нежељеним ефектима. Описујемо приступ процени ризика и користи ИПП-а, који ће бити користан приликом одлучивања о томе да ли су погодни за пацијента, као и препоруке за смањење ризика од нежељених догађаја.

Механизам дјеловања инхибитора протонске пумпе

ИПП су неактивни лекови прекурсора који се активирају ћелијама облога у присуству хлороводоничне киселине након конверзије у активно сулфенамидно једињење. Последње се иреверзибилно везују за Х +, К + -АТПазе секреторних тубулума секреторно активних ћелија облоге, инхибирајући њихову способност да производе хлороводоничну киселину. 2,4,16-18 Прекомерни лек се апсорбује у крв и брзо елиминише (кратки Т1/2), током циркулације у крви улази у стомак и друге органе. 19-23 У стомаку, лек се активира у две фазе: прво, формира се његово сулфенско једињење, које се, пак, комбинује са водоничним јонима и претвара у бензимидазол, неповратно везивање за цевасту Х +, К + -АТПазу. Везивање за овај ензим блокира размену Х + јона (излаз) на 1Ц јоне (улаз) и на тај начин спречава секрецију киселине. 2,16,17 Пошто су све ИППс слабе основе са константом прве фазе дисоцијације у киселом опсегу (пКал 3,8-4,9, највиши пКа1 у рабепразолу), концентришу се у секреторне тубуле ћелија облоге, у којима је пХ око 1, 0. 1.16-18 У другој фази активације, сви ИПП имају низак пКа2 (отприлике 1.0), што ствара услове за стварање бензимидазола, који се везује и инактивира све активне Х +, К + -АТПазе молекуле. 2.16-18 Друга окружења са ниским пХ, као што је бубрежна бубрега или подручја ресорпције костију (са високом густином остеокласта), немају довољно довољно пХ-а за другу фазу активације ИПП-а. 1,24-25 Елиминација ИПП прати кинетику првог реда; лек се метаболизира у јетри (углавном уз учешће цитокрома П450), а затим излучује у урину и, у мањој мери, у фецес. 1,2,4

Х +, К + -АТПазе се састоји од два мембране која обухвата субјединица. а-подјединицу са 10 трансмембранских домена и (β-1 подјединице трансмембрански домен 4,16-18 Све ППИ везује на цистеин трансмембрански регион 6 (цистеин [Ц] 813) а-подјединицу да формирају ковалентну дисулфида линк који паралише ензим у активном стању, што спречава реверзну заробљавање калијум и блокира његов повратка за водород.17,18 ИПП комуницирају са осталим цистеин остатака (нпр декслансопразол, ланзопразол и рабепразол - са С321, пантопразола - са С822, Есомепразоле, омепра љутит, декслансопразол, лансопразол и рабепразол (из Ц892), али то не повећава активност услед везе са Ц813.

Према расположивим подацима, чак већа дневне дозе ППИ инхибирају 75% активност сваког стуффер секреторних ћелија, тј. К. Чак и на максималне стимулације секреторно тубуси површине је довољна да прими активацију и интрацелуларни молекули Х +, К + -АТПаза. 16-18 Стога, када је концентрација лека сведен на ниво на којем је проток додатних количина прекурсора лека према површини секреторне цаналицули престаје активацију интрацелуларног молекула Х +, К + -АТПаза активности у следећем оброку је стању успоставити секрецију хлороводоничне киселине. 13,16 Фармакодинамичке студије су показале да се при узимању лека на празан желудац (30-60 минута пре доручка), секрета киселине се супресира током периода од 10,1 часова, узимајући 40 мг пантопразола на 14,1 сата узимајући 40 мг есомепразола (трајање 30 мг ланзопразол, 20 мг рабепразол, и 20 мг омепразола је у овом опсегу).16,26 trajanje еквивалентних доза esomeprazole и омепразола није односу у овом раду, међутим, друге студије су показале да пречишћени енантиомер есомепразоле Т1/2 нешто више од рацемског омепразола. 2.16

Захваљујући смањењу секреције хлороводоничне киселине током дуготрајног третмана ИПП, повећана базална пХ желудачног сока потискује секрецију соматостатина Д-ћелијама антрумом желуца. Истовремено, губитак његовог инхибитног ефекта на секрецију гастрина Г-ћелијама, због чега се концентрација серума повећава. 1.13 Испитивања свих комерцијално доступних ИПП показала су повећане нивое гастрина у серуму током лечења, иако нису сви пацијенти прешли горњу границу нормале (код лечења ППИ код пацијената са гастритисом инфицираним Хелицобацтер пилори, постоји тенденција повећања нивоа гастрина од у неинфектованом). 5,6,8,10,11,14,27-30

У скоро 30% пацијената који узимају ИПП, дисфетички феномени нису потпуно елиминирани, настављају се ноћу или, ријетко, у другим временима дана. 31. У делу, то може бити последица погрешног примене лека у односу на унос хране, али могу постојати други разлози на пример, болест није повезана са деловањем желудачне киселине или рецепцији јединичне дозе једном дневно је пребрзо елиминација лека. 9,12,15 У циљу побољшања пХ контроле желудачног сока код пацијената са убрзаном елиминацијом ИПП, предложене су сљедеће мјере: 1) повећање дозе; 2) узимање лекова неколико пута дневно; 3) постављање ИПП са лигандима, као што су деривати гастрина, који директно активирају протонску пумпу и стварају услове за бољу супресију секрета киселине; 4) именовање лека са алкалним средствима за индиректно активирање протонске пумпе и инхибиције по принципу повратне спреге. 9,12,13,15 Ефективност прва два метода није доказана, трећа је коришћена само у претклиничким студијама, четврти метод доводи до тога да ФДА одобрава нови лек, омепразол одмах отпуста.. 32

Сматра се да омепразолово хитно отпуштање снажно инхибира лучење хлороводоничне киселине у стомаку него регуларни омепразол, јер подиже пХ желудачног сокова, који активира протонску пумпу без обавезног оброка након узимања лека. 33,34 Критичари овог приступа верују да је свака симптоматска корист таквог лека због антацида узетог са омепразолом, што елиминише симптоме пре него што се лек апсорбује. 36 Није утврђено да ли омепразол са тренутним ослобађањем подстиче гастринску секрецију, што би могло потврдити његову двојну активност као активатор и инхибитор протонске пумпе.

Недавно су предложене друге методе за побољшање фармакокинетичког профила ИПП-а. Припрема пречишћени енантиомери ИПП, који се очекује да се повећа на простору испод фармакокинетичких криве (АУЦ), омогућава да се повећа време доласка лека у паријеталних ћелија и унапреде фармакодинамику (прва у овој групи лекова је Есомепразоле, декслансопразол појавио касније). 10,13,14,21,26,36-38 Ефекат енантиомера због чињенице да цитохром П450-посредни метаболизам левогири (син, С) и десногири (дек, Р) изомера ИПП јавља различитим брзинама; Есомепразол С изомер се спорије метаболише, док Лансопразол метаболизира Р-изомер спорије. 38 Активирани сулфенски облици сваког изомера имају линеарну структуру, па на исти начин инхибирају протонску пумпу ћелија облога. Такође се покушавају развити ИПП дозне форме са одложеном апсорпцијом у танком цреву како би се повећала АУЦ и побољшала фармакодинамика. Један од ових лекова, декслансопразол МР, карактерише двострука фармакокинетичка крива и велики Т1/2 у поређењу са лансопразолом, већ је одобрила ФДА. 13,14,21 симулација показала да концентрација серума декслансопразола задржане на нивоу прелази праг израчунат за ефективну инхибицију активног молекула Х +, К + -АТПаза (125 нг / мл) за више од 12 х после давања стандардне дозе од 60 мг. Међутим, нису спроведене компаративне фармакодинамичке студије са другим ППИ, посебно есомепразолом. Други ИПП са великим Т1/2, као што су илапразол и тенатопразол, док су у фази претклиничког тестирања (тенатопразол има екстремно висок Т1/2 - око 14 сати, који, када се једном узму, може пружити дугорочну ахлорхидрију). Поред тога, неки ИПП-ови, нарочито омепразол, побољшани су промјеном бочних ланаца који успоравају метаболизам лијека и повећавају АУЦ; ови лекови (на пример, АГН 201904-З) такође су под претклиничким тестирањем. 11.16

Кроз ове мере могу да побољшају резултате лечења пацијената са СТИ И генерације нису били довољно ефикасни због јаког супресија секреције хлороводоничне киселине, али може да се повећа и ризик од нежељених ефеката повезаних са хипоцхлорхидриа и хипергастринемиц. Међутим, јер су фармакодинамике ИПП не корелира са фармакокинетике, и није у корелацији са симптоматском ефектом, што ограничава могућност фармаколошког исследовании.9,12,15 Сходно томе, постоји могућност да 70% пацијената са СТИ И генерације довољно ефикасни ППИ Нова генерација ће повећати ризик од нежељених ефеката без значајног повећања ефикасности лечења. Не постоје подаци о томе како се баланс предности и ризика промени приликом коришћења нових лекова код 30% пацијената са недовољном ефикасношћу генерације ИПП И.

Нежељени ефекти инхибитора протонске пумпе

Витамински и минерални нивои. Витамин Б12. Киселост желудачног сокова је битна за апсорпцију витамина Б12. 39.40 Већина витамина Б додатака12 повезан са протеинима. У стомаку, под дејством киселине и пепсина, ослобађа се и веже на Р-протеин пљувачке, а затим на унутрашњи фактор Цастле. 41 Када је везан, витамин достиже терминални илеум где се апсорбује. Хипохлорхидрија, изазвана ИПП, може ометати апсорпцију витамина Б12, спречавајући раздвајање витамина из прехрамбених протеина у стомаку 39-43 или изазивајући прекомерни раст бактерија у цревима. 44-46 Већина студија показала је смањење апсорпције протеина везаног витамина Б12, 39,42,47,48 међутим, постоје радови са другим резултатима. 49

Истраживања односа између дуготрајног третмана ИПП и недостатка витамина Б.12 дала још контроверзније резултате. У студији случајног контролисања, дуготрајно лечење блокаторима Х2 или ППИ повећава ризик од недостатка овог витамина 4 пута. 50 У проспективној кохортној студији која је обухватила 131 пацијента који су примили ИПП за лечење Золлингер-Еллисоновог синдрома, након просечног 4,5 година терапије, нивои витамина Б у серуму12 знатно смањено. 51 Ово смањење је примећено углавном код пацијената који су развили стабилну хиппосекретију или потпуну ахлорхидрију током лечења са омепразолом. 51 Другим речима, недостатак витамина је био резултат потиснуте секвенце киселине. Насупрот томе, једнократна студија није открила разлике у нивоима витамина Б.12, као и хомоцистеин код 125 пацијената који су примали дугорочни третман за ППИ (индикације нису индикативне) и људи који живе са њима. 52 У другој студији, упркос посматраном смањењу апсорпције протеина везаног витамина Б12 код пацијената који примају кратак курс ИПП, значајне разлике у просечном нивоу серума витамина Б12 пре и после дуготрајног третмана са омепразолом није. 48 Иако је асимптоматски недостатак витамина Б12 не може изазвати анемију и неуропатију, повећава ризик од остеопорозе, што је важно узети у обзир. 53 Да разјасне везе између ИПП и недостатка витамина Б.12 потребна су даља истраживања код пацијената који примају ИПП дуже време, узимајући у обзир придржавање терапије и мерење нивоа хомоцистеина, метилмалонске киселине и витамина Б12.

Калцијум. Сматра се да апсорпција калцијума захтијева конверзију његових соли у киселу средину стомака у растворљив облик. 54-57 Кисовито окружење промовише ослобађање јонизованог калцијума из нерастворљивих соли. 33 Код пацова, омепразол поремећава апсорпцију калцијум фосфата, што доводи до смањења минералне густине костију (БМД). 38 Смањењем пХ у гастроинтестиналном тракту додавањем калцијум лактат унос хране вратила у нормалу 58 током нормалног излучивања хлороводоничне киселине, нерастворљиве калцијумове соли када се узму са храном или индивидуално апсорбовали у истој мери као растворљиви. 55 Код пацијената са ахлорхидричном перниозном анемијом, напротив, нерастворне соли калцијума скоро нису апсорбоване, док се растворљиве оне апсорбују нормално. 56.59 Ово указује на то да кисело окружење желуца може играти важну улогу у апсорпцији нерастворљивих калцијум соли. Ово потврђује чињеница да гастректомија и перниозна анемија повећавају ризик од остеопеније и патолошких прелома. 60-62 У 5 студија је проучаван директни ефекат ИПП на апсорпцију калцијума; 63-67 у 3 од њих је смањење концентрације калцијума у ​​серуму сматрано потврђивањем његове поремећене апсорпције. 63-65 Међутим, овај метод је индиректно заснован и нетачан. 68 Серфати-Лацросниере и сар., Користећи интестиналну лавазу (прецизнији начин процене уноса калцијума), показало је да код младих здравих особа употреба пуне дозе омепразола није смањила апсорпцију калцијума у ​​млеку и сижу. 67 Овај резултат се може објаснити утицајима хране (постојала је нормална апсорпција калцијум карбоната, за разлику од пацијената са пернициозном анемијом) 56, а такође и чињеница да се облик апсорпције калцијума у ​​млечним производима најбоље апсорбује. 57 О'Цоннелл и сар. користећи методу радиоизотопа, показало је да код жена преко 65 година омепразол значајно смањује апсорпцију калцијум карбоната узет на празан желудац. 66 Генерално, добијени подаци потврђују улогу киселог окружења стомака у апсорпцији калцијума у ​​цреву. Потребне су додатне студије за проучавање клиничког значаја ове улоге у могућем повећаном ризику од остеопоротских прелома у лечењу ППИ. Посебно треба истражити ако ИПП крши апсорпцију калцијум карбоната из хране са неутралним или благо киселим пХ вредностима.

Гвожђе Супресија секрета хлороводоничне киселине може утицати на апсорпцију гвожђа, која се јавља у проксималном танком цреву. Потреба за гвожђем углавном је задовољена не-хаем гвожђем, углавном тривалентним гвожђем. Ин витро студије о радиоизотопу су показале да ако желудачки сок има пХ> 2,5, само мала количина гвожђа претвара у растворљив облик. 69 Поред тога, у студијама ин виво, утврђено је да апсорпција гвожђа директно зависи од способности желудачног сока да ослобађа жељезо из хране. 69 Епидемиолошке студије киселости желудачног сока на апсорпцији гвожђа су мало. У групи болесника са Золлингер-Еллисоновим синдромом, дуготрајни третман са ППИ (6 година у просјеку) није био повезан са смањењем гвожђа у организму и његовим недостатком. 70 С друге стране, код пацијената са наследном хемохроматозом, Хутцхинсон ет ал. пронашли су значајно смањење апсорпције гвожђа који није хеем након кратког курса ИПП-а, као и значајно смањење фреквенција флеботомија са дуготрајним третманом ИПП-а. 71 Ови подаци подразумевају код пацијената са нормалном киселом секрецијом и апсорпцијом гвожђа у дуготрајном третману ИПП-а је нејасан.

Магнезијум. Последњих година, било је неколико извештаја о случајевима хипомагнезије у позадини дуготрајног третмана ППИ. 72-76 Већина њих је изражена у тешој, смртоносној хипомагнезии, често са секундарном хипокалцемијом, која захтева хоспитализацију. У овим случајевима, тешка хипомагнеземија је често очувана, упркос узимању високих доза препарата магнезијума. Ни у ком случају није било знакова оштећене гастроинтестиналне апсорпције и бубрежног губитка магнезијума, што се може сматрати узрочницима хипомагнезије. Након отказивања АПИ-ја или замјене са Н2-блокатори нивоа магнезијума 1-2 недеље. вратила се у нормалу. Код оних пацијената код којих је настављен ИПИ третман, хипомагнезиемија се поново развијала након неколико дана и нестала након прекида лијека. Ово указује на то да је ИПП изазвао хипомагнезију. Први случајеви су описани у лечењу омепразола и есомепразола, а касније је примећена хипомагнеземија у коришћењу других ИПП-ова. То значи да се овај нежељени ефекат односи на читаву класу лекова.

Патогенеза хипомагнезије у лечењу ППИ је нејасна. Апсорпција магнезијума се јавља углавном због пасивног транспорта, у зависности од трансепителијалног потенцијала и градијента јонизованог магнезијума. Недавно је описан и активни транспорт магнезија који укључује канале ТРПМ6 и ТРПМ7. 77 Породични случајеви хипомагнезије су повезани са хомозиготним ТРПМ6 мутацијама. 78 Утицаји ППИ на ове усисне механизме нису проучавани. Можда постоји ретка врста идиосинкразије, али је могуће да ППИ узрокују субклиничку хипомагнезију или да интерагују са другим факторима ризика. Потребно је даље истраживање како би се идентификовали механизми који су у основи веза између ППИ и хипомагнезије. Ови подаци ће омогућити идентификацију ризичне групе пре почетка лечења са ППИ. Лекари треба да буду упознати са ризиком од хипомагнезије и у случају његовог развоја код пацијента без знакова губитка магнезија од стране бубрега и слабе апсорпције, одлучити о укидању ППИ.

Гастрин стимулише раст неколико типова епителних ћелија, укључујући ћелије панкреаса, желуца и слузнице дебелог црева. 79-84 Код трансгенских мишева са мутантном формом АПЦ (АПЦ Мин - / +), хипеперастинемија индукована омепразолом доводи до значајног повећања (за 29%) у брзини пролиферације аденомских ћелија и израженом (23%) смањењу очекиваног трајања живота. 85

У епидемиолошкој студији која укључује 128.992 пацијената из програма Каисер Хеалтх, Тхорбурн и сар. примећује повећан ризик од колоректалног карцинома са повећаним нивоима гастрина у серуму. 86 Касније у студијама популације у Великој Британији, Холандији и Шведској, које су проучавале ефекат дугорочне употребе ППИ (више од 5 година у Великој Британији и Шведској и више од 1 године у Холандији) на ризик од колоректалног карцинома, није утврђен повећани ризик. 87-89 Међутим, у студији из Велике Британије удруживање повећаног ризика са дуготрајним лијечењем високим дозама ППИ није било статистички значајно. Одсуство откривене везе може бити последица утицаја врсте и степена хипергастринемије. У третману ППИ, производња биолошки активног амидног гастрина обично се повећава, а његов ефекат на колоректални епител може бити релативно слаб, нарочито ако је ниво гастрина умерено повишен.

Епидемиолошке студије усмјерене на проучавање односа између дуготрајног лијечења ППИ и ризика од рака панкреаса нису спроведене, а подаци о вези између ППИ и рака стомака су врло ограничени. Рани студији су показали да код пацијената са гастритисом, које карактерише превладавање афекције тела желуца и инфекција Н. пилори, ИПП може допринијети развоју атрофичног гастритиса и повећати ризик од рака желуца. Међутим, једина перспективна кохорта студија о дугорочној употреби ИПП није открила повећан ризик. 90 Треба напоменути да је у студију било укључено само 230 пацијената, иако је период посматрања достигао 11 година, у укупном износу било је нешто више од 2.000 особа, што није довољно за процјену ризика од рака желуца, имајући у виду ниску фреквенцију у испитиваној групи пацијената. Поред тога, дугорочна употреба ИПП може допринети развоју хиперплазије ћелија попут ентерохромафина, хиперпластичних полипова и полипова из жлезда стомака на стомаку. Клинички значај ових веза је нејасан, јер су фреквенција и природни ток ових тумора лоше разумљиви. Ипак, стручњаци се слажу да се ове формације ретко претварају у малигне. Неке опсервационе студије су пронашле везу између дугорочне употребе ИПП и езофагеалног аденокарцинома, 91,92, међутим, за јасне закључке нема довољно података. Можда ће се неопходне информације добити у тренутној великој рандомизирани контролисаној студији АспЕЦТ на профилактичкој употреби аспирина и есомепразола.

Микрозомални ензими јетре

Метаболизам различитих ИПП-а са ензима цитокрома П450 има своје карактеристике. Најмања укљученост цитокрома П450 захтева метаболизам рабепразола. 1,2,16 Међутим, његов метаболит тиоетер снажно инхибира цитокром П450, 93 који може бити клиничког значаја.

Есомепразол и омепразол могу успорити елиминацију лекова који се метаболишу помоћу ензима цитокрома П450 2Ц19, као што су диазепам, фенитоин и варфарин. 1,2 Декслансопразол и лансопразол, за разлику од њих, могу убрзати елиминацију лекова метаболизованих уз учешће изоензима П450 1А2, нарочито теофилина. Такве интеракције могу имати нежељене клиничке последице. Поред тога, полиморфизам ензима цитокрома П450 (посебно 2Ц19) може повећати Т1/2 и продужити ефекат лека. Спори метаболизам ППИ је чешћи у Азији. 1.2 Генетичке разлике могу повећати ефикасност ППИ у потискивању секреције хлороводоничне киселине, али такође повећавају ризик од нежељених ефеката.

Интеракција ИПП-а и клопидогрела. Антиплателет ефекат клопидогрела варира од пацијента до пацијента. Активност лека зависи од метаболизма који укључује цитокром П450 уз формирање активног метаболита. Генетски ензимски полиморфизам, у коме је метаболизам клопидогрела мање ефикасан, повезан је са негативним кардиоваскуларним исходом код пацијената који су имали инфаркт миокарда. 94 Недавни екс виво ек виво су показали да ППИ могу значајно смањити антиплателет ефекат клопидогрела. 95

Студије опсервације и анализе резултата клиничких студија дале су контрадикторне резултате о томе да ли интеракција ИПП-а и клопидогрела има клиничку важност и да ли се може избјећи приликом кориштења ИПП-а који мање активно интерагују с цитокромом П450. 96-98 Први подаци постали су основа за чињеницу да је крајем 2009. године ФДА објавио поруку о несигурности заједничког коришћења ИПП-а и клопидогрела, како са истовременим дозирањем, тако иу различитим временима дана; Такође је забележен недостатак података о релативној безбедности комбиноване употребе клопидогрела и пантопразола. Међутим, први подаци су добијени у студији ЦОГЕНТ, једина рандомизирана контролисана студија специјално дизајнирана да процени ефикасност и сигурност комбиноване употребе омепразола и клопидогрела у односу на само клопидогрел. Иако је студија завршена прије распореда, укључивало је 3.627 пацијената (од 5.000 планираних), просјечно праћење је било 133 дана, евидентирано је 136 кардиоваскуларних исхода (у поређењу са омепразолом - 69, плацебо-67, п> 0.05) и 105 гастроинтестиналним - црева (омепразол - 38, плацебо - 67, п = 0,007). Ови подаци указују да је уз употребу омепразола и клопидогрела ризик од гастроинтестиналних компликација мањи него код употребе клопидогрела и плацеба, а ризик од кардиоваскуларних компликација је исти. Недавна студија заснована на популацији која користи базу података Теннессее Медицаре није открила повећан ризик од нежељених догађаја код пацијената који су били третирани ППИ (углавном пантопразолом) и клопидогрелом, у поређењу са онима који узимају само клопидогрел. 99 Генерално, подаци о клинички значајним интеракцијама између ИПП и клопидогрела су изузетно контрадикторни и захтевају додатне студије.

Киселско окружење желудачног сока спречава бактеријску колонизацију горњег ГИ тракта и утиче на састав цревне микрофлоре. Стога, захваљујући ИПП хипохлорхидрији могу допринети развоју инфекција црева, као и (са есопхагеал рефлукс) инфекцијама респираторног тракта. Поред тога, ППИ могу утицати на функцију неутрофила и повећати ризик од бактеријских инфекција, иако је овај ефекат примећен само ин витро и можда нема клиничку значајност. 100 У третману ППИ-а, описани су случајеви таквих инфекција као што су болести у болници и болнишка пнеумонија, колитис изазван Цлостридиум диффициле и бактеријски гастроентеритис.

Пнеумонија. Ризик од пнеумоније стечене у заједници у лечењу ППИ-а је проучаван у неколико студија. Лахеиј и сар. спровели су студију контроле случајева користећи угнежени узорак из базе података о примарној здравственој заштити у Холандији и утврдили да људи који узимају ИПП имају 80-90% већи ризик од плућне болести стечене у заједници него раније. 101 У једној данској студији установљено је да је ризик од хоспитализације за плућну болест стечену у болницама код пацијената који узимају ИПП повећан за 50%. 102 Ипак, обе студије показале су инверзну везу између величине откривене асоцијације и трајања интравенозе, док је најслабија асоцијација примећена код пацијената који су дуго приморали ИПП. Са друге стране, посматрање у Великој Британији, коришћењем Опште праксе истраживачке базе података (ГПРД), није открило значајно повећање ризика од плућне болести стечене у заједници током лечења са ППИ. 103 Важно је да, за разлику од других студија, ова студија узима у обзир повезане факторе који су можда утицали на ризик од пнеумоније. Осим тога, расвијетлио је инверзну везу између трајања терапије и ризика од пнеумоније, што показује значајно повећање ризика од пнеумоније стечене у заједници у првих 48 сати ИПП-а. Слично повећање ризика је примећено коришћењем Х2-блокатори. Пошто је хиппосекреторски ефекат ИПП јачи од Х2-блокира и достигне максимум у року од 5-7 дана, идентификована веза са повећаним ризиком у првим данима ингестије ППИ може бити случајна. Заправо, постојала је протопатска грешка, односно симптоми који су служили као основа за сврху лијека били су повезани са касније развијеном болешћу. Као и аутори студије ГПРД, Дублин ет ал. није открио повећан ризик од пнеумоније стечене у заједници приликом узимања ИПП. 104 Опћенито, опрезни подаци о ризику од плућне болести стечене у заједници у примјени ППИ-а су изузетно контроверзни.

Интестиналне инфекције. Постоји све више извештаја о инфекције стеченим у заједници које је изазвао Ц. диффициле код пацијената који немају "традиционалне" факторе ризика, као што је лечење антибиотиком и тешка истовремена обољења. Са повишеним пХ садржајем желуца, вегетативни облици Ц. диффициле остају одрживи, стога, када се узима ИПП, повећава се ризик колонизације црева са овим бактеријама. Ово потврђују резултати студија о животињама, који су показали да је приликом изложености ИПП ризик од настанка инфекције изазваног Ц. диффицилеом повећан у истој мери као и када се изложи антибиотици. Према неколико недавно опсервационих студија и мета-анализа, ризик болести и инфекције стечених у болницама које је изазвао Ц. диффициле повећао се за 2-3 пута у третману ИПП.107 Међутим, улога ИПП у патогенези болести повезаних са Ц. диффициле остаје контроверзна108 и механизми, предиспозиција за развој ових болести приликом употребе антисекреторних средстава, су нејасне.

Могуће је да снажно супресија секрета хлороводоничне киселине може повећати ризик од других инфекција црева. Недавна мета-анализа сумира 6 студија о овом ризику. 107 Дијагноза инфекције црева је направљена на основу или изолације патогена у култури (Ц. диффициле, Есцхерицхиа цоли, Салмонелла, Цампилобацтер и Схигелла спп.), Или клиничка слика (према критеријумима акутних дијареских болести). Све 6 студија открило је повећани ризик од акутне инфекције бактеријских цревних ћелија приликом узимања ИПП-а, однос шансе (ОР) у генерализованом моделу случајних ефеката био је 3,33 (95% интервал поузданости [95% ЦИ] 1,84-6,02).

Ефекат на кости

Супресија секрета хлороводоничне киселине може довести до хипергастринемије и поремећати апсорпцију калцијума и витамина Б12. Ове повреде, заузврат, су испуњене смањењем јачине костију (Слика 2).

Хипергастринемија стимулише активност паратироидних жлезда. У експериментима на животињама, хипергастринемија узрокована ИПП или искључивањем антрата стомака довела је до паратироидне хиперплазије и смањене густине фемура, 110 "2, али су клинички подаци ограничени 113.

Витамин Б12 учествује у функцији остеобласта и формирању костију.53,114-116 Чак и код пацијената са мало смањеним нивоом витамина Б12 (> 210 и 53 Поред тога, недостатак овог витамина може повећати ризик од будућих прелома због хомоцистеинемије Хомоцистинурија смањује јачину кости тако што спречава стварање унакрсних веза у колагенским влакнима без утицаја на БМД 117,118 Две студије популације откриле су везу између високог хомоцистеина и ризика остеопоротске фрактуре 119,120 Студирање Фрамингхам-ове кохорте, МцЛеан и сарадници нашли су везу између недостатка витамина Б.12 и повећање ризика од фрактура стомака за 89% упркос чињеници да су узети у обзир присутни фактори ризика, исхрану и унос витамина и минерала. 121 Треба напоменути да је корекција резултата за БМД и ниво хомоцистеина значајно ослабила ефекат. Дакле, ефекат витамина б12 кост може бити посредована његовим дејством на БМД и хомоцистеинемију.

Недостатак витамина Б12 Такође може изазвати неуролошке поремећаје, нарочито парестезију, поремећаје проприоцепције и осјетљивости на вибрације, што повећава ризик од пада. Ово такође доприноси високом ризику од патолошких прелома са недостатком овог витамина. 122 Међутим, смањење јачине костију има главну улогу у повећању ризика. Ово објашњава чињеницу да пацијенти са пернициозном анемијом имају висок ризик од прелома, упркос завршетку недостатка витамина Б.12. 60

Недавно је неколико епидемиолошких студија идентификовало повећан ризик од остеопоротских прелома у лечењу ППИ. 123-126 У студији заснованој на популацији у Великој Британији, лечење ППИ-а које трају више од годину дана повећало је ризик од прелома кукова за 44% код људи старијих од 50 година, док је ризик зависио од дозе и трајања интравенозе. 124 У студији контроле случаја у Данској, добијени су подаци слични резултатима ГПРД студије у Великој Британији, 123 недавна или актуелна терапија за ППИ довела је до благог повећања ризика од остеопоротских прелома. Зависност ризика од трајања лечења није процењена, али најдуже трајање терапије било је само 100 дана. Студија базирана на канадској популацији показала је значајно повећање ризика од остеопоротичних прелома (више од 7 година: ОР 1,92; 95% ЦИ 1,16-3,18), а нарочито фрактуре фемура са дуготрајним третманом са ИПП (више од 5 година: ОР 1,62; 95% ЦИ 1.02-2.58, више од 7 година (ОР, 4.55, 95% ЦИ, 1.68-12.29). 125

Упркос укључивању сродних фактора ризика у анализу, неки од њих могу остати неотписани и утјецати на резултате студија опсервације. Како би ријешили овај проблем, Цауаи и Јицк су спровели студију контроле случаја користећи ГПРД базу података, из које су искључени болесници са високим ризиком од фрамерја стомака; ови аутори нису нашли повећан ризик од прелома у лечењу ППИ. Међутим, пацијенти су искључени из студије, што је представљало готово 80% случајева фрактура фемура, па је тешко процијенити генерализованост резултата. Осим тога, међу главним критеријумима искључивања били су фактори као што су остеопороза, недостатак витамина Б.12 и историју прелома. Пошто ови фактори могу играти улогу повезивања између СПИ и прелома, искључивање ових пацијената може искривити резултате у правцу без ризика. Без обзира на то, ФДА је, на основу сопствене анализе података о ППИ и ризику од лома, 26. маја 2010. године издала билтен са информацијама за докторе о могућем ризику од прелома и обавезним произвођачима да дају одговарајуће упозорење у упутствима за лекове на рецепт и лекове без рецепта.

Сл. 2. Могући разлози за губитак коштане чврстоће приликом коришћења ИПП. ОМПК - минерална густина костне масе; ПТХ - паратироидни хормон

Да се ​​проучавају ефекти ИПП на ИПЦ Тарговник и сар. је спровела једну корак и проспективну анализу код пацијената усмјерених на двофотонску апсорптиометрију (ДЕКСА) у Манитоби (Канада).128 Већа преваленција остеопорозе није пронађена у једној корацима приликом узимања ИПП-а, као и значајног смањења БМД-а у будућности. Међутим, испитани узорак био је само кохорт пацијената који су се позвали на ДЕКСА и није био репрезентативан. Истовремено, значајан део учесника проспективне студије узимао је бифосфонате или кортикостероиде. Поред лечења ППИ, постојали су и други фактори ризика, као што су целиакова болест, дијабетес, хронична бубрежна болест, инфламаторна болест црева, цироза јетре и алкохолизам, који, према студији, нису били повезани са смањењем БМД у посматраном периоду. Међутим, супротно уобичајеној ситуацији, када се БМД смањује узраст, учесници студије лумбални БМД са статистички значајним повећањем. Нејасно је да ли су ови подаци услед узимања лекова калцијума и витамина Д (који нису процењени у студији). Поред тога, ДЕКСА није најбољи метод за процену БМД-а као показатеља коштане чврстоће, јер је дводимензионалан и не дозвољава разликовање трабекуларне кости од кортикалне. Да би се утврдио ефекат дуготрајног третмана ИПП на БМД, потребна је проспективна студија која користи тродимензионални метод процене, као што је периферна квантитативна рачунарска томографија.

Рицоцхет хиперсекретион хлороводоничне киселине

Гастрин има јако трофично дејство на ћелије које се баве хистамином и које подсећају на ћелије које секретирају киселину. Стога, уз дуготрајно лијечење ИПП-а, развија се ћелијска хиперплазија попут ентерохромафина и повећава се маса ламеларних ћелија. 129,130 ​​Повећање секреторне способности окципиталних ћелија, процењено максималним ослобађањем киселине, откривено је већ после 8 недеља. лечење ППИ, нарочито код пацијената који нису заражени Х. пилори. 131,132 Док се лечење ИПП наставља, блокада протонске пумпе отежава високу секреторну способност окципиталних ћелија, због хипергастринемије. Међутим, када се ова блокада прекине, секрецење хлороводоничне киселине може премашити оригинални. Било је неколико релевантних студија, и дали су контрадикторне резултате. Да би се утврдило да ли овај ефекат има клиничку важност, Реимер и сар. спровела је двоструко слепу, плацебо контролисану студију са 120 здравих добровољаца. 133 Учесници студије су насумично додијелили групи која је примила 12 недеља. плацебо и група која прими 8 недеља. есомепразола у дози од 40 мг / дан, а затим 4 недеље. плацебо Утврђено је да након укидања ППИ, након 8-недељног курса код здравих добровољаца, појавили су се симптоми повезани са хиперсекретијом киселина, који су опстали до 4 недеље. Слична шведска рандомизирана студија такође је показала да код здравих особа које нису инфициране са Х. пилори након 4 недеље. примање пантопразола (40 мг / дан) значајно је повећало учесталост симптома диспептица у односу на плацебо, који је опстао 2 недеље. након отказивања ИПП-а. 134 С друге стране, у референтној студији декслансопразола са учешћем пацијената са гастроезофагеалним рефлуксом након укидања ППИ није дошло до повећања симптоматологије. 135 До данас, ови подаци се објављују само у облику кратке поруке. Потребно је даље истраживање како би се утврдили узроци појаве симптома повећане секреције киселине, процијенити трајање ових симптома и методе за њихову превенцију.

Коришћење ППИ код трудница

Симптоми рефлукса у првом тромесечју појављују се у 26-52% трудница; Верује се да је ово повезано са повећањем нивоа женских полних хормона. 136 ППИ могу бити добар начин за елиминацију ових симптома, али нема довољно података о њиховој сигурности код трудница. У том смислу, омепразол се класифицира као категорија Ц, док су друге ИПП класификоване као категорија Б. Упркос томе, многе труднице настављају да примају ИПП. 137

Безбедност омепразола код трудница је процењена у неколико опсервационих студија и метаанализа 137-142 Није било статистички значајног повећања инциденце нежељених резултата трудноће, али су све студије релативно мале. Недавно је објављен кратак извјештај о студији случаја на бази података мреже за побољшање здравства (репрезентативна британска кохорта која је обухватила 208.951 трудница и дјеце). У коригованој мултиваријантној анализи ОР урођених срчаних дефеката код деце чије су мајке примиле ИПП током трудноће, то је 1,9 (95% ЦИ 1,14-3,71; п = 0,01). 143 Међутим, додатна анализа исте базе података показала је да је исти ризик примећен код узимања Х2-блокатори у раној трудноћи (необјављени подаци, мај 2010), тако да повећани ризик може бити због истовремених фактора повезаних са индикацијама за лечење. Вриједност студије је такође ограничена због немогућности јасно дефинисања ефеката лијекова у првом тромесечју; даље истраживање треба да буде лишено ове методолошке грешке.

Акутни интерстицијски нефритис

Акутни интерстицијски нефритис је узрокована хуморалном и ћелијском реакцијом преосетљивости, што доводи до запаљења интерститиума и тубулума бубрега. 144 Ова ретка, независна од дозе компликација у лечењу ППИ праћена је екстраненалним манифестацијама преосјетљивости и обично се понавља након наставка лечења. Болест се развија када лијек делује као хаптен, везује се за цијевну мембрану подрум и изазива стварање антитела на њега. 145 Први извештај о акутном интерстицијалном нефритису узрокованом омепразолом појавио се 1992. године. 146 У систематском прегледу, Сиерра и сар. (2007) сумирао је 64 случајева акутног интерстицијалног нефритиса повезаног са ППИ; више од 33% њих је сматрано вјероватним или се сумња да су повезани са ППИ. 147 Центар за надгледање нежељених реакција у Новом Зеланду недавно је пријавио 15 случајева у 3 године и назвао је ППИ најчешћи узрочник акутног интерстицијалног нефритиса из свих класа лекова. 148 Холандски центар за праћење безбедности дрога пријавио је 7 случајева у 6 година.149 Акутни интерстицијски нефритис који је повезан са ИПП није толико безопасно као што је раније мислило: 40% пацијената има неповратно повећање нивоа креатинина у серуму. 145,148,150 Узимајући у обзир биолошко објашњење односа између ИПП и акутног интерстицијалног нефритиса, све већи број извештаја у литератури и случајеви пријављени од стране система за надгледање нежељених ефеката захтевају даље контролисане студије ове компликације.

Процена ризика и користи коришћења ИПП

ИПП је коренито променио третман болести повезаних са штетним ефектима киселог желудачног сока. Они су побољшали исходе пептичног улкуса, гастроезофагеалног рефлукса, поремећаја хиперсекретора и гастропатије узрокованих употребом нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД). Иако су ови лекови повезани са неколицином нежељених реакција, готово сви подаци који су тренутно доступни засновани су на студијама опсервације које су предмет системских грешака и утицаја повезаних фактора. Пошто ниједан лек није лишен нежељених ефеката, не треба се уздржавати од управљања ППИ-има пацијентима за које су заправо показани.

Када одлучите да ли да започнете или наставите ИПП терапију, потребно је размотрити неколико важних тачака. Прво, ППИ треба прописати само ако постоје одговарајуће клиничке индикације. Клиничке препоруке ће помоћи да се процене такве индикације. На примјер, потреба за ППИ код пацијента којем је потребна лијечење антиплателетом или НСАИД може се процијенити кориштењем посебног алгоритма. 151 У пацијенту са симптомима гастроезофагеалне рефлуксне болести (ГЕРД), одлука о препоручљивости прописивања ИПП-а ће имати користи од података о пХ-у једњака и импеданцеметрије или пХ телеметрије. С обзиром да се нови симптоми ГЕРД могу појавити након 8 недеља. примање ИПП-а, последњи третман треба да буде што краћи, користећи најмању ефикасну дози. Повећан ризик од нежељених исхода примећен је углавном код пацијената који су примали високе дневне дозе ППИ. Уз добар симптоматски ефекат код пацијената са некомплицираним ГЕРД-ом (без ерозије и Барретовог једњака), лек се може узимати "на захтев". 4 Потребно је сазнати да ли је инциденца нежељених догађаја повећана када се користи нова генерација ИПП-а са дужим трајањем. Са изузетком инфекција, готово сви нежељени догађаји повезани са ППИ јављају се на позадини дуготрајног лечења, па је, како би се смањио њихов број, потребно смањити трајање терапије, периодично поново процјењивати потребу пацијента за антисекреторном терапијом. За неке ИЦИ, дозволе за одртавање одобрене од стране ФДА износе половину терапије. Ово не значи да пацијенти са ГЕРД-ом који имају добар ефекат ИПП-а треба одмах одбити дугорочни третман ИПП-а у корист фундоплицатион-а, с обзиром на процену односа ризика и користи таквог третмана, мора се узети у обзир и ризик повезан са операцијом. 152

Да би се смањио ризик од нежељених догађаја, може се предложити неколико једноставних мјера које могу бити дјелотворне упркос непотпуној јасности основних механизама. На пример, асоцијација ППИ са повећаним ризиком од прелома може бити због кршења уноса калцијума; овај ризик се лако смањује повећањем уноса калцијума (пожељно у растворљивом облику, као дио хране, као што су млечни производи). Ово је добар приступ, јер у Сједињеним Државама већина одраслих има унос калцијума који је мањи од њиховог дневног захтева. Још један примјер је одбијање прописивања ИПП пацијентима без апсолутних индикација, који примају антибиотике или путују у земље са високим ризиком од инфекција црева или ограничавају кориштење НСАИД-а код старијих пацијената са артритисом. Витамин б ниво12 треба проверити код свих старијих пацијената под ризиком, без обзира на то да ли добију ИПП или не. Ако је неопходно укинути ППИ, без обзира на њен узрок, пожељно је то постепено постићи.

1. Метз Д. Протон пумп инхибитор: питања безбедности, у: Хов-ден ЦВ, ед. Напредују у пробавној болести. Бетхесда, МД: АГА институт Пресс, 2007: 3-14.

2. Схи С, Клотз У. Протон пумпна пумпа: ажурирање њихове клиничке употребе и фармакокинетике. Еур Ј Цлин Пхармацол 2008; 64: 935-951.

3. Сандиер РС, Еверхарт ЈЕ, Доновитз М, ет ал. Терет изабраних дигестивних болести у Уједињеним таблицама. Гастроентерологија 2002; 122: 1500-1511.

4. Метз ДЦ, Инадоми ЈМ, Ховден ЦВ, ет ал. Терапија на захтев за гастроезофагеалну рефлуксну болест. Ам Ј Гастроентерол 2007; 102: 642-653.

5. НеалисТБ, Ховден ЦВ. Постоји ли тамна страна дуготрајне терапије инхибиторима протонске пумпе? Ам Ј Тхер 2008; 15: 536-542.

6. Рагхунатх АС, О'Мораин Ц, МцЛоугхлин РЦ. Прегледни чланак: дуготрајна употреба инхибитора протонске пумпе. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 22 (Суппл 1) 55-63.

7. Јенсен РТ. Усклађивање дуготрајне блокаде протонске пумпе: увид у пацијенте са гастриномом. Басиц Цлин Пхармацол Токицол 2006; 98: 4-19.

8. Галмицхе ЈП, Брулеи Дес Вараннес С, Дуцротте П, ет ал. Показано је да се показало да се показало да је био продужени инхибитор плазме. Алимент Пхармацол Тхер 2004; 19: 655-662.

9. Хунт РХ. Прегледни чланак: терапија инхибиторима протонске пумпе 2005. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 22 (Суппл 31: 10-19.

10. Хунт РХ, Армстронг Д, Јамес Ц, ет ал. Ефекат ППИ са продуженим полуживотом у плазми: Упоређивање тенатопразола и есомепразола: Ам Ј Гастроентерол 2005; 100: 1949-1956.

11. Хунт РХ, Армстронг Д, ИагхообиМ, етал. Предвиђена продужена супресија желудачке киселине са инхибитором протонске пумпе, АГН 201904-З. Аиимент Пхармацол Тхер 2008; 28: 187-199.

12. Катз ПО, Сцхеиман ЈМ, Баркун АН. Прегледни чланак: болести повезане са киселином - које су неизвесне клиничке потребе? Алимент Пхармацол Тхер 2006; 23 (Суппл 2) 5-22.

13. Метз ДЦ, Вакили М, Дикит Т, ет ал. Преглед МРТ-а, одложено ослобађање терапије инхибитора протонске пумпе. Алимент Пхармацол Тхер 2009; 29: 928-937.

14. Пеура ДА, Метз ДЦ, Дабхолкар АХ, ет ал. Декслансопразол МР, инхибитор протонске пумпе са формулацијом одложеног ослобађања са дуо: глобално искуство клиничког испитивања. Алимент Пхармацол Тхер 2009; 30: 1010-1021.

15. Сцарпигнато Ц, Пелосини И. Прегледни чланак: предности проширене супресије киселина. Алимент Пхармацол Тхер2006; 23 (Суппл2): 23-34.

16. Схин ЈМ, Сацхс Г. Фармакологија инхибитора протонске пумпе. Цурр Гастроентерол Реп 2008; 10: 528-534.

17. Сацхс Г, Схин ЈМ, Бривинг Ц, ет ал. Х +, К + АТПасе. Анну Рев ПхармацолТокицол 1995; 35: 277-305.

18. Сацхс Г, Схин ЈМ, Ховден ЦВ. Прегледни чланак: клиничка фармакологија инхибитора протонске пумпе. Алимент Пхармацол Тхер 2006; 23 (Суппл 2): 2-8.

19. Ховден ЦВ, Метз ДЦ, Хунт Б, ет ал. Процена дозе реакције антисекреторног ефекта континуиране инфузије интравенозних режима лансопразола током 48 х. Алимент Пхармацол Тхер 2006; 23: 975-984.

20. КовацсТОГ, Лее ЦК, Цхиу ИЛ, ет ал. Интравенски и орални лансопразол су еквивалентни супресији стимулације езофагитиса. Алимент Пхармацол Тхер 2004; 20: 883-889.

21. Лее РД, Вакили М, Мулфорд Д, ет ал. То је новина одложеног ефекта лека. Алимент Пхармацол Тхер 2009; 29: 824-833.

22. Метз ДЦ, Девлин ЈВ, Вакили М, ет ал. Већа непосредна супресија желудачке киселине са лансопразолом од 30 мг примењена је као интравенозна болусна ињекција у трајању од 2 минута у односу на инфузију од 30 минута. Пхармацотхерапи 2008; 28: 301-307.

23. Метз ДЦ, Минер ПБ, Хеуман ДМ, ет ал. Поређење ефеката гастро-есес-аге рефлуксне болести. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 22: 813-821.

24. Рзесзутек К, Сарраф Ф, Давиес ЈЕ. Инхибитори протонске пумпе контролишу остеокластичну ресорпцију раста калцијум фосфата. Ј Цраниофац Сург 2003; 14: 301-307.

25. Туукканен Ј, Ваананен ХК. Омепразол, специфичан инхибитор Х + -К + -АТПазе, инхибира ресорпцију костију ин витро. ЦалцифТиссуе Инт 1986; 38: 123-125.

26. Минер П Јр, Катз ПО, Цхен И, ет ал. Контрола гастричне киселине са есомепразолом, лансопразолом, омепразолом, пантопразолом и рабепразолом: петосмерна унакрсна студија. Ам Ј Гастроентерол 2003; 98: 2616-2620.

27. Хунфелд НГМ, ГеусВР Куиперс ЕЈ. Систематски преглед: хиперсекреција киселинске киселине након терапије с инхибиторима протонске пумпе. Алимент Пхармацол Тхер 2007; 25: 39-46.

28. Куиперс ЕЈ, Лунделл Л, Клинкенберг-Кнол ЕЦ, ет ал. Атрофични гастритис и Хелицобацтер пилори инфекција код пацијената са рефлуксом

есопхагитис лијечен омепразолом или фундоплицатион. Н Енгл ЈМед 1996; 334: 1018-1022.

29. Фрестон ЈВ, Хисада М, Пеура ДА, ет ал. Лансопразол за ерозивни езофагитис. Алимент Пхармацол Тхер 2009; 29: 1249-1260.

30. Ламбертс Р, Бруннер Г, Солциа Е. Ефекти веома дугог (до 10 година) блокаде протонске пумпе на слузницу желуца. Дигестион 2001; 64: 205-213.

31. Фасс Р, Схапиро М, Декел Р, ет ал. Систематски преглед: гастроезофагеална рефлуксна болест - где је следећа? Алимент Пхармацол Тхер 2005; 22: 79-94.

32. Цонрад СА, Габриелли А, Марголис Б, ет ал. Рандомизирано, двоструко слепјење поремећаја гастроинтестиналног крварења код критично обољелих пацијената. Црит Царе Мед 2005; 33: 760-765.

33. Цастелл Д, Багин Р, Голдлуст Б, ет ал. Формула пероралне киселине за пацијенте са симптоматском гастроезофагеалном рефлуксном болешћу. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 21: 1467-1474.

34. Ховден ЦВ, Баллард ЕД, Коцх ФК, ет ал. Инхибитори протонске пумпе код пацијената са ГЕРД-ом. Ј Цлин Гастроентерол 2009; 43: 323-326.

35. Ховден ЦВ. Прегледни чланак: терапија инхибитора протона пумпе са тренутним отпуштањем - потенцијалне предности. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 22 (Суппл3): 25-30.

36. Јохнсон ДА, Бењамин СБ, Вакил НБ, ет ал. Есомепразол је осип, то је силовање, то је рандомизована, двоструко слепа, плацебо контролисана студија. [Ерратум се појављује у Ам Ј Гастроентерол 2001 Мар; 96 (3): 942]. Ам Ј Гастроентерол 2001; 96: 27-34.

37. Вакил НБ, Схакер Р, Јохнсон ДА, ет ал. То је ефикасан третман за пацијенте са зацељеним ерозивним езофагитисом: шестомесечну, рандомизирану, двоструко слепу, с плацебом контролисану студију ефикасности и сигурности. Алимент Пхармацол Тхер 2001; 15: 927-935.

38. Абеио А, Андерссон ТВ, Антонссон М, ет ал. Стереоселективни метаболизам омепразола код хуманих цитокрома П450 ензима. Друг Метаб Диспос 2000; 28: 966-972.

39. Салтзман ЈР, Кемп ЈА, Голнер ББ, ет ал. Третман омепразола или атрофична киселина за апсорпцију протеина везујућег витамина Б12, [види коментар]. Ј Ам Цолл Нутр 1994; 13: 584-591.

40. Досцхерхолмен А, СваимВР. Утицај Витамин Б 57 Витамин Б 12 код пацијената са хипохлорхидрију и ацхлорхи-дриа и после ресекције желуца. Гастроентерологија 1973; 64: 913-919.

41. Фестен ХП. Унутрашња секреција фактора и апсорпција кобалина. Физиологија и патофизиологија у гастроинтестиналном тракту. Сцанд Ј Гастроентерол Суппи 1991; 188: 1-7.

42. Дутта СК. Витамин Б12 малабсорпција и терапија омепразолом. [цоммент] [ерратум се појављује у Ам Ам Цолл Нутр 1995 Јун; 14 (3): 218].ЈамЦолл Нутр 1994; 13: 544-545.

43. Краљ ЦЕ, Леибацх Ј, Тоскес ПП. Клинички значајан дефицит витамина Б12 секундарног на малабсорпцију протеина везаног витамина Б12. Диг Дис Сци 1979; 24: 397-402.

44. Сутер ПМ, Голнер ББ, Голдин БР, ет ал. Повратак протеина везаних малабсорпцијом витамина Б12 са антибиотиком код атрофичног гастритиса. Гастроентерологија 1991; 101: 1039-1045.

45. Тхоренс Ј, Фроехлицх Ф, СцхвизерВ, ет ал. Прекомерни раст бактерија током лијечења са омепразолом у поређењу са циметидином: проспективна рандомизирана двоструко слепа студија. Гут, 1996; 39: 54-59.

46. ​​Переира СП, Гаинсбороугх Н, Довлинг РХ. Хипер-хлорхидрија изазвана лијеком узрокује високу дуоденални број бактерија код старијих особа. Алимент Пхармацол Тхер 1998; 12: 99-104.

47. Марцуард СП, Алберназ Л, Кхазание ПГ. Терапија омепразолом изазива малабсорпцију цијанокобаламина (витамин Б12) [види коментар]. Анн Интерн Мед 1994; 120: 211-215.

48. Сцхенк БЕ, Фестен ХП, Куиперс ЕЈ, ет ал. Ефекат краткорочног и дуготрајног третмана са кобаламином. Алимент Пхармацол Тхер 1996; 10: 541-545.

49. Киттанг Е, Аадланд Е, Сцхјонсби Х, ет ал. Ефекат омепразола на гаслну киселину и кобаламине. Сцанд Ј Гастроентеро! 1987; 22: 156-160.

50. Валуцк РЈ, Русцин ЈМ. Блокатор или инхибитор протонског пумпања у случају Х2. Ј Цлин Епидемиол 2004; 57: 422-428.

51. Терманини Б, Гибрил Ф, Сутлифф ВЕ, ет ал. Ефекти серумских нивоа витамина Б12 код пацијената са Золлингер-Еллисоновим синдромом. Ам Ј Мед 1998; 104: 422-430.

52. Елзен ВП, Гроеневелд И, де Руијтер В, ет ал. Дуготрајна употреба инхибитора протонске пумпе и статуса витамина Б12 код старијих особа. Алимент Пхармацол Тхер 2008; 27: 491-497.

53. Дхонуксхе-Руттен РА, Липс М, де Јонг Н, ет ал. Витамин Б-12 Ј Нутр 2003; 133: 801-807.

54. Цхампагне ЕТ. Низак ниво желудачне хлороводоничне киселине и минерална биорасположивост. АдвЕкпМед Биол 1989; 249: 173-184.

55. Схеикх МС, Санта Ана ЦА, Ницар МЈ, ет ал. Гастроинтестинална апсорпција калцијума и млечних соли. Н Енгл Ј Мед, 1987; 317: 532-536.

56. Рецкер РР. Апсорпција калцијума и ахлорхидрија. Н Енгл Ј Мед, 1985; 313: 70-73.

57. Нордин БЕ. Калцијум и остеопороза. Нутритион 1997; 13: 664-686.

58. Цхонан О, Такахасхи Р, Иасуи Х, ет ал. Утицај Л-млечне киселине на омепразол. Ј Нутр Сци Витаминол 1998; 44: 473-481.

59. Ивановић П, Фелловс Х, Рицх Витх Абсорпција калцијум карбоната. Анн Интерн Мед 1967; 66: 917-923.

60. Мерриман НА, Путт МЕ, Метз ДЦ, ет ал. Ризик од поплаве код пацијената са дијагнозом пернициозне анемије. Гастроентерологија 2010; 138: 1330-1337.

61. ГоерссЈБ, Ким ЦХ, Аткинсон ЕЈ, етал. Ризик од прелома код пацијената са пернициозном анемијом. Ј Боне Минер Рес 1992; 7: 573-579.

62. Нилас Л, Цхристиансенс Ц, Цхристиансенс Ј. Регулација метаболизма витамина Д и калцијума после гастректомије. Гут, 1985; 26: 252-257.

63. Гразиани Г, Цомо Г, Бадаламенти С, ет ал. Ефекат секреције желудачне киселине и цревног фосфата. Трансплант Непхрол Диал 1995; 10: 1376-1380.

64. Гразиани Г, Бадаламенти С, Цомо Г, ет ал. Калцијум и нивои фосфата у плазми код пацијената са дијализом након прехрамбеног Ца-П преоптерећења. Улога секреције желудачке киселине. Непхрон 2002; 91: 474-479.

65. Харди П, Сецхет А, Хоттеларт Ц, ет ал. Инхибиција гастричног секрета инхалационог крварења. Артиф Органс 1998; 22: 569-573.

66. О'Цоннелл МБ, Мадден ДМ, Мурраи АМ, ет ал. Ефекти инхибитора протонске пумпе на апсорпцију калцијум карбоната код жена: случајно унакрсно испитивање. Ам Ј Мед 2005; 18: 778-781.

67. Серфати-Лацросниере Ц, Воод РЈ, Воитко Д, ет ал. Не инхибира интестиналну апсорпцију калцијума, фосфора, фосфора или фосфора из хране код људи. Ј Ам Цолл Нутр 1995; 14: 364-368.

68. Хеанеи РР Фактори који утичу на мерење биорасположивости, узимајући калцијум као модел. Ј Нутр 2001; 131: 1344С-1348С.

69. Безвода В, Цхарлтон Р, Ботхвелл Т, ет ал. Гвожђе које не садржи храну. Ј Лаб Цлин Мед 1978; 92: 108-116.

70. Стеварт ЦА, Терманини Б, Сутлифф ВЕ, ет ал. Апсорпција гвожђа у Золлингер-Еллисоновом синдрому третираном дуготрајном антисекреторном терапијом желудачном киселином. Алимент Пхармацол Тхер 1998; 12: 83-98.

71. Хутцхинсон Ц, Геисслер ЦА, Повелл ЈЈ, ет ал. Инхибитори протонске пумпе сузбијају жељезо у хередитарној хемохроматози. Гут 2007; 56: 1291-1295.

72. Епстеин М, МцГратх С, Лав Ф. Протон-пумп инхибиторс анд хипо-магнесемиц хипопаратхироидисм. Н Енгл Ј Мед 2006355: 1834-1836.

73. ЦундиТ А. Снажна хипомагнезиемија код дугорочних корисника инхибитора протонске пумпе. Цлин Ендоцринол 2008; 69: 338-341.

74. Схабајие Н, Ламб ЕЈ, Стургесс И, ет ал. Омепразол и рефракторна хипомагнезиемија. БМЈ 2008; 337: а425.

75. Броерен МАЦ, Геердинк ЕАМ, Вадер ХЛ, ет ал. Хипомагнезијом индукована од стране неколико инхибитора протонске пумпе. Анн Интерн Мед 2009; 151: 755-756.

76. МацКаи ЈД, Бладон ПТ. Хипомагнезијом захваљујући терапији инхибитора протонске пумпе: клинички случајни низ. К Ј Мед 2010; 103 (6): 387-395.

77. Куамме ГА. Недавни развој апсорпције магнезијума у ​​цревима. ЦуррОпин Гастроентерол 2008; 24: 230-235.

78. Сцхлингманн, КП, Вебер С, Петерс М, ет ал. Хипомагнезијом са секундарном хипокалцемијом изазива ТРПМ6, нови члан породице ТРПМ. Нат Генет 2002; 31: 166-170.

79. Мииаке А, Моцхизуки С, Кавасхима Х. Карактеризација рецептора хуманог холецистокинина-Б као гастринског рецептора. Биоцхем Пхармацол. 1994; 47: 1339-1343.

80. Гуо ИС, Товнсенд ЦМ Јр. Улога гастроинтестиналних хормона у раку панкреаса. Ј Хепатобилиари Панцреат Сург, 2000; 7: 276-285.

81. МцВиллиамс ДФ, Ватсон СА, Цросбее ДМ, ет ал. Коизпријава гастринских и гастринских рецептора (ЦЦК-Б и делта ЦЦК-Б) у гастроинтестиналним туморским линијама. Гут 1998,42: 795-798.

82. Смитх, ЈР Станлеи ВБ, Вердераме МР ет ал. Функционални значај холецистокинин-Ц (ЦЦК-Ц) је рецептор у канцер хуманог панкреаса. Панкреас 2004; 29: 271-277.

83. Сева Ц, Дицкинсон Ц, Иамада Т Гровтх-промотинг прогастрин. Сциенце 1994; 265: 410-412.

84. Коцхман МЛ, ДелВалле Ј, Дицкинсон ЦЈ, ет ал. Пост-превођење ткива чворова човека. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун 1992; 189: 1165-1169.

85. Ватсон СА, Смитх АМ. Хипергастринемија промовира напредовање аденома у АПЦМин

/ + Моусе модел породичне аденомне тјелесне полипозе. Цанцер Рес 2001; 61: 625-631.

86. ТхорбумЦМ, ФриедманГД, ДицкинсонЦЈ, етал. Гастринандцолорец-тал цанцер: проспективна студија. Гастроентерологија 1998; 115: 275-280.

87. Ианг ИКС, Хеннесси С, Проперт К, ет ал. Хронична терапија инхибиторима протонске пумпе. Гастроентерологија 2007; 133: 748-754.

88. ван Соест ЕМ, ван Россум ЛГМ, Диелеман ЈР ет ал. Инхибитори протонске пумпе и колоректални карцином. Ам Ј Гастроентерол 2008; 103: 966-973.

89. Робертсон ДЈ, Ларссон Х, Фриис С, ет ал. Инхибитор протонске пумпе: студија контроле случајева заснована на популацији. Гастроентерологија 2007; 133: 755-760.

90. Клинкенберг-Кнол ЕК, Нелис Ф, Дент Ј, ет ал. Дуготрајно лечење отпорне гастроезофагеалне рефлуксне болести: ефикасност, безбедност и утицај на слузницу желуца. Гастроентерологија 2000; 118: 661-669.

91. Ислами Ф, Камангар Ф, Боффетта П. Барретт-ови есопхагус на неопластичне лезије. Ам Ј Гастроентерол 2009; 104: 2646-2648.

92. Нгуиен ДМ, Ел-Сераг ХБ, Хендерсон Л, ет ал. Баретов пацијент пацијентовог једњака. Цлин Гастроентерол Хепатол 2009; 7: 1299-1304.

93. Ли Кс-К, Андерссон ТВ, Ахлстром М, ет ал. Поређење лекова који инхибирају протонску пумпу, есоме-празол, лансопразол, пантопразол и рабепразол на активности човека цитокрома П450. Друг Метаб Диспос 2004; 32: 821-827.

94. Симон Т, Верстуифт Ц, Мари-Краусе М, и др., Француски регистар акутног СТЕ, не СТЕМИИ. Генетске детерминанте реакције на клопидогрел и кардиоваскуларне догађаје. Н Енгл Ј Мед 2009; 360: 363-375.

95. Гилард М, Арнауд Б, Цорнили Ј-Ц, ет ал. Утицај омепразола на антиплателет акцију повезану са аспирином: рандомизирана, двоструко слепа студија ОЦЛА (Омепразоле ЦЛопи-догрел Аспирин). Ј Ам Цолл Цардиол 2008; 51: 256-260.

96. Јуурлинк ДН, Гомес Т, Цо. ДТ, ет ал. Студија о инхибиторима лијекова и клопидогрелу. ЦМАЈ 2009; 180: 713-718.

97. Хо ПМ, Маддок, ТМ, Ванг Л, ет ал. Ризик од штетних ефеката повезаних са истовременом употребом инхибитора клопидогрела и протонске пумпе након акутног коронарног синдрома. ЈАМА 2009; 301: 937-944.

98. О'Доногхуе МЛ, Браунвалд Е, Антман ЕМ, ет ал. Фармакодинамички ефекат рандомизованих испитивања. Ланцет 2009; 374: 989-997.

99. РаиВА, Мурраи КТ, Гриффин МР, ет ал. Исходи са истовременим инхибиторима: кохортна студија. Анн Интерн Мед 2010; 152: 337-345.

100. Вандалл ЈХ. Ефекти омепразола на хемотаксију неутрофила, производњу супероксида, дегранулацију и транслокацију цитокрома б-245. Гут, 1992; 33: 617-621.

101. Лахеиј РЈФ, Стуркенбоом МЦЈМ, Хассинг Р-Ј, и сар. Ризик против пнеумоније који се оптерећује заједницом и употреба супстанцијалних супстанци са гастричном киселином, [види коментар]. ЈАМА 2004; 292: 1955-1960.

102. Гулмез СЕ, Холм А, Фредериксен Х, ет ал. Употреба инхибитора протонске пумпе: студија случајне контроле на популацији. Арцх Интерн Мед 2007; 167: 950-955.

103. Саркар М, Хеннесси С, ИангИКС, етал. Употреба инхибитора протонске пумпе. Анн Интерн Мед 2008; 149: 391-398.

104. Даблин А., Валкер РЛ, Кацксон МЛ, ет ал. Ако сте пацијент, требало би да узмете у обзир: студију контроле случаја на основу популације. Пхармацоепидемиол Друг Саф 2010; 19: 792-802.

105. Диал С, Деланеи ЈАЦ, Сцхнеидер В, ет ал. Инхибитор протонске пумпе Цлостридиум диффициле повезан са орално ванкомицин терапијом. ЦМАЈ 2006; 175: 745-748.

106. Диал С, Деланеи ЈАЦ, Баркун АН, ет ал. Употреба болести повезане са желудачном киселином. ЈАМА 2005; 294: 2989-2995.

107. Леонард Ј, Марсхалл ЈК, Моаииеди П. Систематски преглед. Ам Ј Гастроентерол 2007; 102: 2047-2056; квиз 2057.

108. Вилцок МХ, Моонеи Л, Бендалл Р, ет ал. Студија случаја контроле Цлостридиум диффициле инфекције повезане са заједницом. Ј Антими-цроб Цхемотхер 2008; 62: 388-396.

109. Неранџић ММ, Пултз МЈ, Донскеј ЦЈ. Механизми за објашњавање везе између инхибитора протонске пумпе и инфекције Цлостридиум диффициле. Антимицроб Агентс Цхемотхер 2009; 53: 4133-4137.

110. Гримелиус Л, Јоханссон Х, Лундквист Г, ет ал. Паратироидне жлезде код експерименталне индуковане хипергастринемије код пацова. Сцанд Ј Гастроентерол 1977; 12: 739-744.

111. Гагнемо-Перссон Р, Хакансон Р, Сундлер Ф, ет ал. Раст паратироидних жлезда код пилића третираних омепразолом. Сцанд Ј Гастроентерол 1994; 29: 493-497.

112. Гагнемо-Перссон Р, Самуелссон А, ет ал. Израз пшеничне паратироидне хормонске гене као одговор на гастрин, омепразол, ергокалциферол и ограничени унос хране. Цалциф Тиссуе Инт 1997; 61: 210-215.

113. Мизунасхи К, Фурукава И, Катано К, етал. Ефекат омепразола, инхибитор Х +, К (+) - АТПазе, на ресорпцију костију код људи. Цалциф Тиссуе Инт 1993; 53: 21-25.

114. Цармел Р, Лау КХ, Баилинк ДЈ, ет ал. Кобаламин и остеобласт-специфични протеини. Н Енгл Ј Мед, 1988; 319: 70-75.

115. Стоне КЛ, Бауер ДЦ, Селлмеиер Д, ет ал. Низак серумски ниво витамина Б-12 је проспективна студија [види коментар]. Ј Цлин Ендоцрлнол Метабол 2004; 89: 1217-1221.

116. Туцкер КЛ, Ханнан МТ, Киао Н, ет ал. Низак плазма витамин Б12 је повезан са нижим БМД: студијом Фрамингхамове остеопорозе. Ј Боне Минер Рес 2005; 20: 152-158.

117. Канг АХ, Трелстад РЛ. Колагенски дефект у хомоцистинурии. Ј Цлин Инвест, 1973; 52: 2571-2578.

118. Лубец Б, Фанг-Кирцхер С, Лубец Т, ет ал. Докази за МцКусицкову хипотезу о дефицитарном унакрсном повезивању колагена код пацијената са хомоцистинуријом. Биоцхим Биопхис Ацта 1996; 1315: 159-162.

119. МцЛеан РР, Јацгуес ПФ, Селхуб Ј, ет ал. Хомоцистеин као предиктивни фактор за фрактуру кука код старијих особа, [види коментар]. Н Енгл Ј Мед 2004; 350: 2042-2049.

120. ван Меурс ЈБ, Дхонексхе-Руттен РА, Плуијм СМ, ет ал. Нивои хомоцистеина, [види коментар]. Н Енгл Ј Мед 2004; 350: 2033-2041.

121. МцЛеан РР, Јацкуес ПФ, Селхуб Ј, ет ал. Плазма У витаминима се може сакупљати. Ј Цлин Ендоцрин Метаб 2008; 93: 2206-2212.

122. Сато И Хонда И, Ивамото Ј, ет ал. Ефекат фолата и мецо-баламина на фрактуре кука је рандомизовано контролисано испитивање [види коментар] [ерратум се појављује у ЈАМА-у. 2006; 296: 396]. ЈАМА 2005; 293: 1082-1088.

123. Вестергаард П, Рејнмарк Л, Мосекилде Л. Протон пумп инхибитори, антагонисти рецептора хистамине х (2) и други антацидни лијекови. Цалциф Тиссуе Инт 2006; 79: 76-83.

124. Ианг И-Кс, Левис ЈД, Епстеин С, ет ал. Дуготрајна терапија инхибиторима протонске пумпе. Јама 2006; 296: 2947-2953.

125. Тарговник ЛЕ, Лик ЛМ, Метге ЦЈ, ет ал. Коришћење инхибитора протонске пумпе и фактора ризика за фрактуре повезане са остеопорозом [погледајте коментар]. ЦМАЈ 2008; 179: 319-326.

126. Де Вриес Ф, Цоопер А, Логан Р, ет ал. Ризик од лома код пацијената који примају истовремено бисфосфонат и супресивна средства за киселине или бисфосфонате. Остеопороза Инт 2007; 85261.

127. Каие ЈА, Јицк Х. Протон пумп инхибитор. Фармакотерапија 2008; 28: 951-959.

128. Тарговник ЛЕ, Лик ЛМ, Леунг С, ет ал. Коришћење инхибитора протонске пумпе губитка минералне густине кости са остеопорозом или убрзано. Гастроентерологија 2010; 138: 896-904.

129. Ларссон Х, Царлссон Е, Маттссон Х, ет ал. Плазма гастрин и активација желуца и ентерохромафина попут ћелијске активације и пролиферације. Студије са омепразолом и интравенозним ранитидином и антректомисаним пацовима. Гастроентерологија 1986; 90: 391-399.

130. Царлссон Е, Ларссон Х, Маттссон Х, ет ал. Фармакологија и токсикологија слузнице желуца. Сцанд Ј Гастроентерол Суппл. 1986; 118: 31-38.

131. Гиллен Д, Вирз А.А., Ардилл ЈЕ, ет ал. Повратна хиперсекретија након омепразола и статуса Хелицобацтер пилори. Гастроентерологија 1999; 116: 239-247.

132. Гиллен Д, Вирз АА, МцЦолл КЕЛ Хелицобацтер пилори ерадицатион релеасе пролонгед ацид сецретион фолловинг треатмент витх омепразоле [Ерратум аппеарс ин Гастроентерологи. 2004; 127: 694]. Гастроентерологија 2004; 126: 980-988.

133. РеимерЦ, Сондергаард Б, Хилстед Л, етал. Након повлачења терапије. Гастроентерологија 2009; 137: 80-87.

134. Никлассон А, Линдстром Л, Симрен М, ет аи. Диспептиц девелопмент оф тхе симптом афтер дисцонтинуатион оф инхибитор оф протон пумп: доубле-блинд блинд плацебо-цонтроллед триал. Ам Ј Гастроентерол 2010; 105: 1531-1537.

135. Метз ДЦ, Пилмер БЛ, Хан Ц, ет ал. Недостатак оздрављења киселине и симптома после повлачења 4 до 8 недеља терапије декслансопразол МР или лансопразолом (абстр). Гастроентерологија 2010; 138, број 5, Додатак 1, Страна С-652.

136. Реи Е, Родригуез-Арталејо Ф, Херраиз МА, ет ал. Гастроезофагеални рефлуксни симптоми током и после трудноће: уздужна студија. Ам Ј Гастроентерол 2007; 102: 2395-2400.

137. Руигомез А, Гарциа Родригуез ЛА, Цаттаруззи Ц, ет ал. Употреба ци-метидина, омепразола и исхода трудноће. Ам Ј Епидемиол, 1999; 150: 476-481.

138. Диав-Цитрин О, Арнон Ј, Схецхтман С, етал. То је мултицентрична проспективна контролисана студија. Алимент Пхармацол Тхер 2005; 21: 269-275.

139. Каллен БА. Деца изложена током омепразола током детета изложених током трудноће. Еур ј Обстет Гинецол Репрод Биол 2001; 96: 63-68.

140. Никфар С, Абдоллахи М, Моретти МЕ, ет ал. Коришћење инхибитора протонске пумпе током главних малформација: мета-анализа. Диг Дис Сци 2002; 47: 1526-1529.

141. Лалкин А, Лоебстеин Р, Аддис А, ет ал. То је мултицентрична проспективна контролисана студија. Ам Ј Обстет Гинецол 1998; 179: 727-730.

142. Ниелсен ГЛ, Соренсен ХТ, Тху! Струп АМ, ет ал. Безбедност инхибитора протонске пумпе у трудноћи. Алимент Пхармацол Тхер 1999; 13: 1085-1089.

143. Рхим АД, Харди ЈР, Хаинес К, ет ал. Током трудноће је повезан са базом података (абстр). Гастроентерологија 2010; 138: С-63.

144. Алекопоулос Е. Интерстицијски нефритис изазван лековима. Рен Фаил 1998; 20: 809-819.

145. Россерт Ј. Интерстицијски нефритис изазван лековима. Бубрези Инт 2000; 60: 804-817.

146. Руффенацх СЈ, Сискинд МС, Лиен ИХ. Акутни интерстицијски нефритис због омепразола. Ам Ј Мед 1992; 93: 472-473.

147. Сиерра Ф, СуарезМ, Реи М, етал. Систематски преглед: акутни интерстицијски нефритис повезан са инхибиторима протонске пумпе. Алимент Пхармацол Тхер 2007; 26: 545-553.

148. Симпсон ИЈ, Марсхалл МР, Пилморе Х, ет ал. Инхибитори протонске пумпе и интерстицијски нефритис: извештај и анализа 15 случајева. Непхрологи 2006; 11: 381-385.

149. Хармарк Л, ван дер Виел ХЕ, де Гроот МЦХ, ет ал. Интерстицијски нефритис изазван инхибиторима протонске пумпе. Бр Ј Гин Пхармацол 2007; 64: 819-823.

150. Миерс РП, МцЛаугхлин К, Холломби ДЈ. Акутни интерстицијски нефритис због омепразола. Ам Ј Гастроентерол 2001; 96: 3428-3431.

151. Бхатт ДЛ, Сцхеиман Ј, Абрахам НС, ет ал. АЦЦФ / АЦГ / АХА 2008 консензус стручни документ. Ам Ј Гастроентерол 2008; 103: 2890-2907.

152. Спецхлер СЈ, Лее Е, Ахнен Д, ет ал. Надгледање рандомизираног контролисаног испитивања гастроезофагеалне рефлуксне болести. Јама 2001; 285: 2331-2338.